術(shù)前不同時機應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合玻璃體切割術(shù)治療PDR的療效研究

潘雪，周劍，朱曉博

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院眼科，北京 100038； 2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院眼科，北京 100078)

隨著社會的發(fā)展及人們生活方式的改變，糖尿病發(fā)病率呈逐年升高趨勢，且逐漸趨于年輕化，其中，糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)樘悄虿〉某Ｒ姴l(fā)癥，晚期可進(jìn)展為增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)，當(dāng)進(jìn)入增殖期后，大量新生血管形成，極易導(dǎo)致玻璃體積血，對患者的視力產(chǎn)生極大影響，嚴(yán)重者甚至還會導(dǎo)致失明。PDR患者多表現(xiàn)為視網(wǎng)膜脫離或合并玻璃體積血，并伴有不同程度的白內(nèi)障[1-2]。微創(chuàng)玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)為臨床治療PDR的常用術(shù)式，可有效清除玻璃體積血，剝離增殖膜并將視網(wǎng)膜平復(fù)，從而改善視力，但會促進(jìn)白內(nèi)障形成，因此，手術(shù)設(shè)計時需考慮后續(xù)行白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)治療[3-4]。然而術(shù)中出血使得手術(shù)難度增加，可導(dǎo)致嚴(yán)重不良的手術(shù)并發(fā)癥或手術(shù)失敗[5]。近年來研究顯示，圍手術(shù)期于玻璃體腔內(nèi)注射抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)能夠改善黃斑水腫，有利于視網(wǎng)膜新生血管消退，抑制新生血管形成，有效減輕滲血，可用于輔助全視網(wǎng)膜光凝玻璃體手術(shù)的完成，但其最佳應(yīng)用時間尚存在爭議[6]?；诖耍狙芯恐饕獙Ρ确治鲂g(shù)前不同時機應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合PPV與Ⅱ期硅油取出聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)治療PDR的臨床效果，旨在探究雷珠單抗的最佳使用時間，為PDR患者的臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年6月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的81例(81眼)PDR患者作為研究對象，按照治療方法不同分為三組：觀察1組、觀察2組和對照組，每組27例。三組患者的性別、年齡、糖尿病病程、視網(wǎng)膜光凝史、眼壓等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國眼科協(xié)會PDR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且符合《中華眼科學(xué)》[8]中Ⅰ～Ⅱ期PDR的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②具有PDR手術(shù)指征，能耐受手術(shù)治療；③均為單眼患病；④既往無眼部手術(shù)史；⑤對本研究藥物無過敏反應(yīng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有玻璃體內(nèi)注射抗VEGF治療史；②合并細(xì)菌感染等引起眼底病變的疾??；③合并神經(jīng)、呼吸、心血管等系統(tǒng)疾??；④合并惡性腫瘤。

1.3治療方法 觀察1組患者于雷珠單抗(瑞士Novartis Pharma Schweiz AG公司生產(chǎn)，批號：SAHR2)治療后3 d實施Ⅰ期PPV；觀察2組患者于雷珠單抗治療后7 d實施Ⅰ期PPV；對照組患者不給予雷珠單抗治療，直接行Ⅰ期PPV。三組患者Ⅰ期PPV后均行Ⅱ期硅油取出聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)治療。①術(shù)前處理：術(shù)前4 d，均予以左氧氟沙星滴眼液(日本Santen Pharmaceutical Co.,Ltd.Noto Plant公司生產(chǎn)，批號：CV1950)清潔結(jié)膜囊，每次 2滴，每日4次；術(shù)前1 d，剪短睫毛，并反復(fù)沖洗淚道。②雷珠單抗治療：患者于無菌手術(shù)室中取仰臥位，應(yīng)用鹽酸奧布卡因滴眼液(日本參天制藥株式會社生產(chǎn)，批號：B2049)進(jìn)行表面麻醉后，利用眼瞼器將眼瞼充分撐開，繼而用0.05%聚維酮碘溶液清潔結(jié)膜囊；在角鞏緣內(nèi)1.0 mm處用一次性塑針管予以穿刺，緩緩抽吸0.05 mL房水，置入無菌EP管中，置于-80 ℃冰箱內(nèi)保存待檢；于顳上方角鞏緣后4.0 mm處再次緩緩注入0.05 mL雷珠單抗，壓迫片刻止血。術(shù)后采用妥布霉素地塞米松滴眼液(比利時s.a.Alcon-Couvreur N.V.公司生產(chǎn)，批號：20C17FA)感染預(yù)防。③Ⅰ期PPV：常規(guī)開瞼、結(jié)膜囊沖洗以及麻醉后，應(yīng)用一次性塑針管緩緩抽吸0.05 mL房水送檢，繼而于距角鞏緣3.5 mm處作鞏膜三切口，在全檢影鏡下，采用高速玻切機切除全玻璃體及視網(wǎng)膜增殖膜，電凝出血部位，對于未行全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)者，可于術(shù)中進(jìn)行光凝；對于并發(fā)裂孔的視網(wǎng)膜脫離者可加入適當(dāng)硅油填充。術(shù)后常規(guī)給予妥布霉素+地塞米松預(yù)防感染。④Ⅱ期硅油取出聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)：Ⅰ期PPV術(shù)后3～6個月，取出硅油，并行白內(nèi)障超聲乳化，植入人工晶體，術(shù)后常規(guī)給予妥布霉素+地塞米松預(yù)防感染。

1.4觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn) ①對比三組患者Ⅰ期手術(shù)風(fēng)險指標(biāo)，包括手術(shù)時間、電凝次數(shù)、醫(yī)源性裂孔發(fā)生情況以及硅油填充情況。②分別于玻璃體腔注射術(shù)實施術(shù)前以及PPV術(shù)后7 d抽吸房水，應(yīng)用流式微球技術(shù)測定VEGF、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-18、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)水平。③對比三組患者眼壓變化情況，分別于Ⅰ期術(shù)后1、3個月及Ⅱ期術(shù)后1、3個月測定眼壓，并計算眼壓變化量，應(yīng)用非接觸眼壓計算器計算眼壓變化量。④對比三組患者Ⅱ期術(shù)后6個月視力改善情況，依據(jù)最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)對視力改善情況進(jìn)行評價，顯效：BCVA提高≥20個字母；有效：BCVA提高<20個字母；無效：BCVA字母數(shù)同術(shù)前；減退：BCVA字母數(shù)較術(shù)前減少[9]。

表1 兩組PDR患者一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1三組患者Ⅰ期手術(shù)風(fēng)險指標(biāo)比較 三組患者Ⅰ期手術(shù)時間、電凝次數(shù)、醫(yī)源性裂孔及硅油填充比例比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察1組、觀察2組患者手術(shù)時間均明顯短于對照組(P<0.05)，電凝次數(shù)少于對照組(P<0.05)，醫(yī)源性裂孔、硅油填充比例低于對照組(P<0.05)，但觀察1組和觀察2組各指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2三組患者Ⅰ期房水細(xì)胞因子水平比較 手術(shù)前后VEGF、IL-6、IL-18、MCP-1的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，各指標(biāo)組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，PPV術(shù)后7 d，三組患者VEGF、IL-18明顯低于治療前，IL-6、MCP-1高于治療前，觀察1組和觀察2組患者術(shù)后VEGF、IL-18低于對照組(P<0.05)，觀察1組和觀察2組IL-6、MCP-1高于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 三組PDR患者Ⅰ期手術(shù)風(fēng)險指標(biāo)比較

2.3三組患者術(shù)后眼壓變化情況比較 Ⅰ期和Ⅱ期術(shù)后眼壓變化量的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，組間的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，組間和時點間存在交互作用(P<0.01)，觀察1組和觀察2組Ⅰ期術(shù)后1、3個月及Ⅱ期術(shù)后1、3個月眼壓變化量大于對照組(P<0.05)，見表4。

2.4三組患者Ⅱ期術(shù)后6個月視力改善情況比較 三組患者Ⅱ期術(shù)后6個月視力改善情況比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(H=8.629，P=0.013)，且觀察1組患者視力改善情況明顯優(yōu)于對照組(Z=2.874，P=0.004)，觀察2組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=1.947，P=0.051)，觀察1組與觀察2組患者視力改善情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表3 三組PDR患者Ⅰ期房水細(xì)胞因子水平比較

表4 三組PDR患者術(shù)后眼壓變化情況比較

表5 三組PDR患者Ⅱ期術(shù)后6個月視力改善情況比較 (例)

3 討 論

PDR患者因血管脆性較大而易發(fā)生滲血，同時，PPV手術(shù)過程中需將增殖的視網(wǎng)膜剝離，也易出血，導(dǎo)致手術(shù)視野不清，從而增加手術(shù)難度，延長手術(shù)時間，進(jìn)而增加醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔發(fā)生風(fēng)險，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。段娜等[10]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)水平與PDR患者PPV術(shù)后并發(fā)玻璃體積血、虹膜新生血管形成以及視力恢復(fù)程度密切相關(guān)，術(shù)前VEGF表達(dá)水平越高，術(shù)后越易發(fā)生出血。臨床研究表明，PPV術(shù)前于玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物能明顯縮短手術(shù)時間，減少并發(fā)癥的發(fā)生，促進(jìn)患者術(shù)后視力恢復(fù)[11]。然而，目前臨床關(guān)于抗VEGF藥物時間選擇的相關(guān)研究較少見。

臨床研究表明，PPV術(shù)前應(yīng)用雷珠單抗進(jìn)行輔助治療能夠明顯下調(diào)VEGF的表達(dá)水平，抑制視網(wǎng)膜血管生成[12]，且雷珠單抗作為PPV治療PDR的輔助治療藥物，療效確切[13]。本研究結(jié)果顯示，觀察1組和觀察2組患者手術(shù)時間、電凝次數(shù)、醫(yī)源性裂孔及硅油填充比例均明顯少于對照組；Ⅰ期術(shù)后1、3個月及Ⅱ期術(shù)后1、3個月，觀察1組和觀察 2組眼壓變化量均明顯高于對照組；觀察1組患者Ⅱ期術(shù)后6個月視力改善情況明顯優(yōu)于對照組。提示應(yīng)用雷珠單抗輔助PPV治療可提高患者術(shù)中耐受性，減少術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生，促進(jìn)視力恢復(fù)，改善預(yù)后，這與目前多數(shù)文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致[14-15]。表明術(shù)前應(yīng)用雷珠單抗聯(lián)合Ⅰ期PPV與Ⅱ期硅油取出聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)治療PDR可以明顯降低眼壓，改善視力。

研究顯示，臨床常用藥物貝伐珠單抗多于注射后5 d內(nèi)引發(fā)牽引性視網(wǎng)膜脫離，與貝伐珠單抗相比，雷珠單抗分子量較小，半衰期短，且滲透性強，藥效達(dá)到峰值的時間較短，因此可能更早出現(xiàn)牽引性視網(wǎng)膜脫離，導(dǎo)致患者病情加重[16]，若注射藥物與手術(shù)間隔時間較長，很可能導(dǎo)致增殖膜收縮，對視網(wǎng)膜產(chǎn)生更強的牽引力，加重牽引性視網(wǎng)膜脫離的程度[17]。但本研究中，觀察1組與觀察2組患者Ⅰ期手術(shù)風(fēng)險指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且未出現(xiàn)因注射藥物引起的牽引性視網(wǎng)膜脫離，提示與術(shù)前7 d應(yīng)用雷珠單抗相比，術(shù)前3 d應(yīng)用雷珠單抗在降低Ⅰ期手術(shù)風(fēng)險方面優(yōu)勢并不顯著，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。但從患者手術(shù)時間、醫(yī)源性裂孔及硅油填充方面進(jìn)行考量，術(shù)前3 d應(yīng)用雷珠單抗的效果更為理想。

此外，本研究為探討雷珠單抗的作用機制，還觀察了房水中VEGF、IL-6、IL-18及MCP-1水平的變化情況。IL-6具有多種生物學(xué)活性，能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞功能，其分泌增多可誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)發(fā)生，促進(jìn)IL-8等抗炎因子的生成。IL-18可經(jīng)多種信號通路促進(jìn)炎癥因子分泌，升高凋亡小體表達(dá)，并促進(jìn)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管生成。MCP-1可趨化巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等細(xì)胞進(jìn)入組織，使白細(xì)胞受阻，進(jìn)而影響視網(wǎng)膜的血液循環(huán)導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血，且還可促進(jìn)新生血管增殖[18-19]。本研究結(jié)果顯示，PPV術(shù)后7 d，三組患者VEGF、IL-18明顯低于治療前，并且觀察1組和觀察2組患者VEGF、IL-18均明顯低于對照組，提示應(yīng)用雷珠單抗輔助PPV治療PDR可明顯改善患者視力，其內(nèi)在機制可能與抑制VEGF水平、減輕炎癥反應(yīng)相關(guān)。但本研究結(jié)果顯示，觀察1組和觀察2組患者應(yīng)用雷珠單抗治療后出現(xiàn)IL-6、MCP-1水平升高現(xiàn)象，其原因可能為玻璃體內(nèi)注射、前方穿刺等操作易導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)；雷珠單抗應(yīng)用可降低VEGF水平，激活機體代償機制，使IL-6、MCP-1水平升高[20-21]。然而，受限于本研究樣本量較小，仍需要大樣本、多中心研究予以證實。

綜上所述，雷珠單抗輔助Ⅰ期PPV與Ⅱ期硅油取出聯(lián)合白內(nèi)障超聲乳化+人工晶體植入術(shù)治療PDR可明顯降低眼壓，改善視力，臨床療效顯著，且于術(shù)前3 d應(yīng)用效果更為理想。