成人重癥肌無力眼肌型的臨床特征

唐浚杰 陳芳圓 陳劍 楊媛婷 周清

作者單位：暨南大學附屬第一醫(yī)院眼科，廣州 510630

重癥肌無力（Myasthenia gravis，MG）是一種自身免疫性疾病，因累及神經(jīng)-肌肉接頭處的乙酰膽堿受體（Acetylcholine receptor，AChR）可導致部分或全身骨骼肌無力和易疲勞[1]。根據(jù)改良Osserman分型，MG可分為眼肌型（Ocular myasthenia gravis，OMG）、全身型、重度激進型、遲發(fā)重度型及肌萎縮型等[2]。OMG可同時累及多條眼部肌肉，表現(xiàn)為波動性的非對稱性上瞼下垂和（或）雙眼復視。研究發(fā)現(xiàn)兒童OMG多以單純上瞼下垂為首發(fā)癥狀，其臨床表現(xiàn)和體征較為典型，不易于誤診或漏診[3]。但成人OMG癥狀多變且不典型，癥狀較輕者可表現(xiàn)為單純復視而首診于眼科，而臨床中因眼肌麻痹所造成的復視可見于多種疾病，如糖尿病、周圍神經(jīng)病變、腦血管病變、重癥肌無力等[4]，由于忽略了其典型的易疲勞性、波動性的特征，單純復視的OMG常易于誤診或漏診[5]。因此，明確OMG的臨床特征，尤其是眼肌麻痹特點在OMG的診斷過程中起著重要作用。目前，國內外學者已發(fā)現(xiàn)提上瞼肌和眼外肌在重癥肌無力中存在易感性[6]，但對于6條眼外肌在OMG中是否存在受累差異仍飽受爭議。本研究收集成人OMG患者的臨床資料進行分析，以總結成人OMG的臨床特征并進一步明確成人OMG的眼外肌麻痹特點，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性系列病例研究。納入標準：（1）符合OMG診斷標準[2]：①非對稱性眼肌麻痹，包括上瞼下垂、雙眼復視和眼球運動障礙，具有晨輕暮重的波動現(xiàn)象和疲勞后加重的特點；②且有以下任意一項輔助檢查的異常發(fā)現(xiàn)：如新斯的明試驗陽性、血清乙酰膽堿受體抗體滴度陽性、膽堿酯酶抑制劑治療有效、肌電圖異常等。（2）病例資料完整者。（3）年齡大于18歲者。納入2016年6月至2019年10月暨南大學附屬第一醫(yī)院眼科收治的40例確診為OMG的成年患者的臨床資料。分析患者發(fā)病年齡、病程、性別比例、首診時的眼部癥狀與體征、復視、眼肌麻痹特點及相關輔助檢查結果。本研究遵循赫爾辛基宣言，獲得醫(yī)院倫理委員審核證明（倫理批號：KY-2021-031）。

1.2 方法

1.2.1 眼科檢查 包括以下內容：（1）常規(guī)眼前段和眼底檢查；（2）行不同時間段眼肌麻痹評估，包括上瞼下垂檢查、斜視角檢查、雙眼眼球運動檢查和復視像檢查。復視像檢查和分析步驟如下[7]：①馬氏桿分析復視像性質（水平或垂直復視）；②置紅玻片于患者右眼前，檢查者手持光源（眼科手電筒）站于患者面前1 m處，患者眼隨燈光注視，檢查九個眼位的復視距離變化，記錄最大復視距離方向；③周邊物像屬于麻痹眼，水平復視和垂直復視的周邊物像分別在水平方向和第三眼位垂直方向確定。如右眼內直肌麻痹最為顯著時，患者可見一紅一白兩個燈光，兩燈光水平交叉分離，向左分離最大，周邊物像為右眼所見。

1.2.2 輔助檢查 所有患者均完善全部輔助檢查，包括新斯的明試驗、血清學檢查、胸腺影像學檢查、電生理檢查和甲狀腺檢測等。各輔助檢查陽性結果標準如下[2]：新斯的明注射前參照MG臨床絕對評分標準（見表1）。記錄1次單項肌力情況，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄60 min。以改善最顯著時的單項絕對分數(shù)，依照公式計算相對評分作為試驗結果判定值，相對評分=（試驗前該項記錄評分-注射后每次記錄評分）/試驗前該項記錄評分×100%，其中＜25%為陰性，25%～＜60%為可疑陽性，≥60%為陽性。血清乙酰膽堿受體抗體陽性即為異常血清學檢測結果。胸腺影像學異常包括胸腺增生、胸腺退化不全及胸腺瘤。低頻重復神經(jīng)電刺激檢查發(fā)現(xiàn)波幅遞減10%以上即為異常電生理檢查結果。血清學檢查提示甲狀腺相關激素異?；蛴跋駥W檢查提示甲狀腺炎、結節(jié)性甲狀腺腫即為甲狀腺檢查異常。

表1.重癥肌無力臨床絕對評分標準（眼肌部分）[2]Table 1.Clinical absolute scores for patients with MG (ocular muscles part)[2]

2 結果

2.1 一般資料

40例患者中，男20例（50%），女20例（50%）。男性患者年齡為19～81（50.5±20.9）歲，女性患者年齡為21～65（39.5±14.7）歲。其中18～39歲18例（45%），40～59歲12例（30%），60～79歲9例（23%），80歲以上1例（2%）。所有患者的病程中位數(shù)為6個月（范圍：1個月～10年）。

2.2 癥狀與體征

40 例患者首次就診時，27 例表現(xiàn)為單純復視（68%），9例表現(xiàn)為單純上瞼下垂（22%），4例表現(xiàn)為復視合并上瞼下垂（10%）?；颊咧髟V視物重影或睜眼困難，伴有視物疲勞，主訴有復視者可見輕度眼位偏斜，伴隨輕度眼球運動障礙，癥狀和體征的特點為晨輕暮重和疲勞后加重（見圖1）。

2.3 復視像檢查及眼外肌麻痹分布

31例表現(xiàn)有復視的患者中（單純復視27例，復視合并上瞼下垂4例），水平復視20例（64%），水平復視患者中同側水平復視16例（51%），交叉水平復視4例（13%），垂直復視11例（35%）。所有復視患者均為雙眼多條眼外肌呈不同程度受累。根據(jù)眼球運動與復視像分析發(fā)現(xiàn)主要受累眼外肌分別為：外直肌16例（52%），上直肌6例（19%），內直肌4例（13%），下直肌3例（10%），上斜肌1例（3%），下斜肌1例（3%）。

2.4 輔助檢查結果

40 例患者均完善所有輔助檢查，其中新斯的明試驗陽性32例（80%）（典型表現(xiàn)見圖2），乙酰膽堿受體抗體陽性4例（10%），胸腺異常5例（13%），肌電圖陽性2例（5%），甲狀腺異常19例（48%）。

3 討論

OMG在各個年齡段均可發(fā)病，既往文獻報道女性的發(fā)病年齡呈雙峰分布（30 歲和60 歲），男性的發(fā)病年齡呈單峰分布（70歲），非高加索人的發(fā)病年齡高峰提早約20年，其中，亞洲患者發(fā)病高峰的提早最為顯著[8]。本組患者均來自中國南部，男性和女性的發(fā)病高峰年齡都在18～39 歲，基本符合既往報道中亞洲人的發(fā)病年齡分布[8]。OMG的臨床表現(xiàn)以復視和上瞼下垂為主，輕度的上瞼下垂因不會造成視覺影響常被忽略，由于眼外肌協(xié)調的精確度高，當眼肌協(xié)同運動功能輕微下降時就可以引起明顯的視軸不協(xié)調，輕度的復視癥狀便可嚴重影響患者的日常生活與工作[9]。本組患者首診時大部分主訴為單純復視（68%），因癥狀具有波動性與易疲勞性，部分患者就診時首次眼球運動檢查可未見異常，經(jīng)反復眼球運動檢查誘導眼外肌疲勞后方可發(fā)現(xiàn)眼球運動障礙。而應用馬氏桿和紅玻片試驗可有效進行復視像分析，聯(lián)合三棱鏡矯正復視像則可進一步量化眼肌麻痹程度。本研究的病程中位數(shù)為6個月，病程范圍從1 個月到10年不等，整體呈慢性病程，可由于癥狀呈波動性與易疲勞性，部分患者自覺癥狀雖反復出現(xiàn)但休息后可自行緩解，因此延緩其就診時間。

圖1.重癥肌無力眼肌型患者早晨與下午的眼部表現(xiàn)A：OMG患者早晨時未見明顯上瞼下垂及眼位偏斜；B：OMG患者下午時可見明顯右眼上瞼下垂合并右眼下斜視Figure 1.Comparison of an OMG patient's ocular manifestations in the morning and afternoon.A:The OMG patient does not show ptosis or strabismus in the morning.B:The OMG patient shows obvious ptosis and katotropia of the right eye in the afternoon.OMG,ocular myasthenia gravis.

圖2.重癥肌無力眼肌型患者新斯的明試驗前后的眼外觀和眼球運動A-B：單純上瞼下垂患者在新斯的明試驗前（A）、后（B）的眼瞼位置變化，雙眼上瞼下垂明顯改善；C-D：復視合并上瞼下垂患者在新斯的明試驗前（C）、后（D）的眼瞼位置與眼位變化，雙眼上瞼下垂及左眼上斜視改善；E-F：單純復視患者在新斯的明試驗前（E）、后（F）的眼位變化，左眼內斜視改善Figure 2.Comparison of an OMG patient's ocular appearance and eye movements before and after a neostigmine test.A-B:Change in eyelid position in an OMG patient with ptosis only before (A) and after (B) the neostigmine test.Ptosis in both eyes is improved.C-D:Change in eyelid and eye position in an OMG patient with ptosis and diplopia before (C) and after (D) the neostigmine test.Ptosis of both eyes and anopsia of the left eye are relieved.E-F:Change in eye position in an OMG patient with diplopia only before (E) and after (F) the neostigmine test.Esotropia of the left eye is relieved.OMG,ocular myasthenia gravis.

MG的主要診斷依據(jù)為典型的肌無力癥狀，而OMG主要表現(xiàn)為提上瞼肌麻痹引起的上瞼下垂和眼外肌麻痹引起的斜視和視物重影。與全身其他骨骼肌相比，眼肌在重癥肌無力的發(fā)病過程中更易疲勞。研究發(fā)現(xiàn)眼肌在重癥肌無力中的易感性與其特殊的生理結構特點有關，如突觸接頭結構簡單、突觸褶皺少、乙酰膽堿受體數(shù)量少、終板間隙距離寬等[6]。但是對于控制眼球運動的6條眼外肌的易感性在OMG中是否存在差異仍存在爭議。因此研究OMG中6 條眼外肌的麻痹易感性差異有利于明確OMG的復視特點，尤其在單純復視的OMG患者的早期診斷和鑒別診斷中具有重要意義。但是目前仍缺乏關于不同眼外肌之間的生理學差異的研究，因此學者多從OMG的臨床表現(xiàn)總結其眼外肌麻痹傾向和復視特點，研究主要包括眼外肌和控制眼球運動的顱神經(jīng)兩方面。關于眼外肌的研究發(fā)現(xiàn)下斜肌、上直肌和外直肌可能在OMG中更易于受累[10-13]。在顱神經(jīng)的研究中，有學者認為動眼神經(jīng)與外展神經(jīng)受累在OMG中更為常見[14]。本研究通過復視像檢查分析6 條眼外肌在OMG患者中的麻痹特點，結果提示OMG中的復視患者主要表現(xiàn)為同側水平復視，即外直肌麻痹更為顯著。

由于OMG的臨床體征和癥狀多變，因此輔助檢查在明確OMG診斷的過程中起著重要的作用。簡單易行的診斷性試驗包括冰敷試驗和睡眠試驗。行冰敷試驗時，予上瞼下垂和復視患者分別局部冰敷2 min和5 min后再行檢查，肌無力癥狀明顯改善則為陽性[15]。行睡眠試驗時，囑患者閉目休息30 min，觀察肌無力癥狀改善程度，若肌無力癥狀在睜眼5 min后重新出現(xiàn)則可進一步明確診斷[15]。為進一步明確診斷，可完善新斯的明試驗、血清學檢查、電生理檢查、胸腺和甲狀腺檢查等輔助檢查。

新斯的明是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，可通過減緩乙酰膽堿在突觸間隙中的降解從而減輕肌無力癥狀，有研究表明新斯的明試驗對OMG的敏感度為93.4%[16]，而本組患者新斯的明試驗陽性率為80%，新斯的明試驗陽性率與乙酰膽堿受體濃度和親和性有關，個體差異可導致新斯的明試驗的效果產(chǎn)生差異[17]。除了乙酰膽堿受體抗體（Acetylcholine receptor Antibody，AChRAb），OMG還可能與其他抗體有關，如抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體、抗tintin抗體、抗RyR抗體等，有研究發(fā)現(xiàn)抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體陽性患者對膽堿酯酶抑制劑不敏感[18]。而在部分肌無力癥狀嚴重的患者中，可因AChR破壞過重而致試驗結果呈陰性。鑒于新斯的明試驗在OMG的診斷中具有高特異性和敏感性且操作方便，新斯的明試驗仍是OMG臨床診斷中可靠的輔助診斷手段。

血清學檢查用于診斷MG包括AChRAb、抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶抗體、抗Titin抗體、抗RyR抗體等，其中AChRAb在OMG患者中的陽性率從30%到77%不等[19]。OMG患者中10%～15%伴有胸腺瘤，約70%合并胸腺殘留或增生[15]，對于合并胸腺瘤的OMG患者，手術切除胸腺的治愈率在50%以上[20]。本組患者中AChRAb和胸腺異常的檢出率較低，考慮與樣本量小和檢查的敏感性低有關。肌電圖檢查在本組病例中僅2例呈陽性，陽性者均表現(xiàn)為復視合并上瞼下垂，由于對眼外肌進行重復神經(jīng)電刺激存在一定難度，因此重復神經(jīng)電刺激在OMG復視患者的診斷中具有局限性。OMG屬于自身免疫性疾病，診斷時需明確是否伴隨其他免疫系統(tǒng)疾病，如類風濕關節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺病等，其中甲狀腺相關性眼病同樣可導致復視的出現(xiàn)。

麻痹性斜視的病因眾多，在診斷OMG的同時需鑒別其他疾病引起的麻痹性斜視如展神經(jīng)麻痹、滑車神經(jīng)麻痹和動眼神經(jīng)麻痹等，常見病因包括顱內壓升高、顱內占位病變、微循環(huán)缺血、嚴重顱腦創(chuàng)傷和先天異常，該類麻痹性斜視多急性起病，常為單側受累，無波動性[21]。慢性進行性眼外肌麻痹屬于線粒體腦肌病，臨床表現(xiàn)為雙側進行性無波動性上瞼下垂，伴近端肢體無力，新斯的明試驗和AchRAb檢測呈陰性，肌電圖檢查可見肌源性損害，少數(shù)可伴周圍神經(jīng)傳導速度減慢[2]。甲狀腺相關性眼病常伴隨上瞼退縮、突眼等癥狀，下直肌和內直肌更易受累，眼位偏向鼻下方為主，其復視呈進行性發(fā)展，無波動性及易疲勞性，影像學檢查可發(fā)現(xiàn)眼外肌增粗[22]。

綜上所述，成人OMG的臨床特征表現(xiàn)為波動性復視和（或）上瞼下垂，其中多以水平復視為首發(fā)癥狀，外直肌受累較為常見?；谘芯堪l(fā)現(xiàn)的OMG復視和眼肌麻痹特點，結合新斯的明試驗、血清學檢查、電生理檢查、胸腺與甲狀腺檢查，有利于更好地對OMG作出診斷，尤其是僅以復視為首發(fā)癥狀的OMG患者，早期明確診斷并予以治療可有效干預疾病的進展。本研究存在一定的局限性，如僅為回顧性病例系列研究，僅通過分析病例資料進行統(tǒng)計，且納入樣本量較少，因此后續(xù)需要更多的臨床觀察與研究以進一步驗證以上觀點。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明唐浚杰：課題設計；實施研究；收集數(shù)據(jù)；資料分析及解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部修改意見進行修改。陳芳圓：實施研究；收集數(shù)據(jù)；根據(jù)編輯部修改意見進行修改。陳劍：課題設計；進行資料分析及解釋；根據(jù)編輯部修改意見進行修改。楊媛婷：收集分析數(shù)據(jù)；進行資料分析及解釋。周清：課題設計；技術和材料支持；資料分析及解釋；參與修改論文中關鍵性結果、結論；根據(jù)編輯部修改意見進行修改