局部晚期結(jié)腸直腸癌治療和聯(lián)合臟器切除

顧 晉

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胃腸腫瘤中心三病區(qū)，北京 100140；北京大學(xué)首鋼醫(yī)院胃腸外科，北京 100144）

在我國(guó)，結(jié)腸直腸癌(colorectal cancer，CRC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤。發(fā)病率和死亡率分別占所有惡性腫瘤的第3位和第5位［1］。我國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，各地區(qū)醫(yī)療條件和水平參差不齊，CRC的診療水平相差較大。由于國(guó)家層面、大規(guī)模的CRC早期篩查尚未普遍開(kāi)展，我國(guó)CRC病人初診時(shí)大多為局部進(jìn)展期或晚期［2］。目前我國(guó)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都在開(kāi)展CRC的外科手術(shù)，無(wú)論從技術(shù)和儀器設(shè)備來(lái)看，都取得相當(dāng)大的進(jìn)步。但是，對(duì)于部分局部晚期CRC，又稱(chēng)局部進(jìn)展期CRC，特別是侵犯周?chē)K器的巨大腫瘤和局部復(fù)發(fā)的CRC，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的處理能力受到技術(shù)和條件的限制。另外，對(duì)于這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)的外科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，局部晚期CRC治療理念的更新和認(rèn)識(shí)受到地域等因素的影響，包括合理的術(shù)前綜合治療選擇、規(guī)范的多臟器聯(lián)合切除、合理的術(shù)后輔助化療等理論和技術(shù)方面在內(nèi)的系統(tǒng)培訓(xùn)仍是廣大基層臨床外科醫(yī)師的迫切需求。

局部晚期CRC的概念

對(duì)于局部晚期CRC，臨床上最重要的是正確的術(shù)前臨床分期。當(dāng)前我國(guó)基層醫(yī)院的外科醫(yī)師，對(duì)于CRC的正確術(shù)前分期存在諸多問(wèn)題。沒(méi)有正確的術(shù)前臨床分期，規(guī)范化的外科診治無(wú)從談起。筆者觀察到的現(xiàn)象是，許多外科醫(yī)師只會(huì)手術(shù)，而忽略術(shù)前分期和必要的術(shù)前治療。目前，CRC術(shù)前分期大多采用美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì) (American Joint Committee on Cancer，AJCC)第 8 版［3］惡性腫瘤 TNM臨床分期。根據(jù)腫瘤的TNM分期，將CRC分為早期、局部晚期和晚期。2017年中國(guó)局部進(jìn)展期直腸癌診療專(zhuān)家共識(shí)［4］也是根據(jù)經(jīng)典的TNM分期，將局部晚期直腸癌定義為：經(jīng)影像學(xué)檢查或病理檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層至周?chē)Y(jié)構(gòu)(c/pT3～4b)，或系膜內(nèi)及真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(c/pN1～2)，但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M0)，即TNM分期的Ⅱ、Ⅲ期。這類(lèi)病人術(shù)前的正確分期，對(duì)指導(dǎo)臨床治療有重要意義。臨床較易混淆的概念是，將T4b的病人(腫瘤突破腸壁漿膜、侵及周?chē)K器)看作晚期。事實(shí)上，這部分腫瘤仍是臨床Ⅱc期，屬于局部晚期，治療策略與晚期不同。有資料表明，50%～64%的直腸癌診斷時(shí)就已屬于局部晚期［5］。

術(shù)前評(píng)估方法及MDT討論決策

一、纖維結(jié)腸鏡檢查

纖維結(jié)腸鏡檢查可得到組織病理學(xué)檢查的確切診斷，這是所有治療的前提條件?；顧z標(biāo)本的組織學(xué)分型，甚至必要的免疫組織化學(xué)、基因檢測(cè)對(duì)于需新輔助治療的病人至關(guān)重要。特別是近肛門(mén)的腫瘤，術(shù)前的病理學(xué)診斷尤為重要。因牽涉到保留病人的肛門(mén)括約肌與否，如未得到確切的病理學(xué)陽(yáng)性診斷，貿(mào)然手術(shù)會(huì)引發(fā)醫(yī)患矛盾。

二、CT檢查

推薦結(jié)腸癌病人行全腹、盆腔及胸部CT檢查，可兼顧腫瘤原發(fā)灶及常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位(肝、肺)。必要時(shí)選擇全身骨掃描排除骨轉(zhuǎn)移。

三、盆腔MRI檢查

對(duì)于局部晚期直腸癌客觀準(zhǔn)確的臨床分期，術(shù)前的MRI檢查非常重要。規(guī)范的術(shù)前cTNM分期是選擇合理術(shù)前治療的重要前提。

四、血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA199的檢測(cè)

腫瘤標(biāo)志物對(duì)于病人術(shù)后的輔助治療以及局部復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)有重要意義［6］。對(duì)懷疑卵巢轉(zhuǎn)移的病人，建議增加CA125的檢測(cè)。

五、MDT

復(fù)雜的CRC往往涉及臨床多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(multi-disciplinary team，MDT)的合作［7］。 女性局部晚期直腸癌可侵犯子宮陰道，男性可侵犯膀胱和前列腺等重要臟器，部分病人腫瘤還可能侵犯骶骨等。通常需MDT對(duì)病人進(jìn)行全面評(píng)估。根據(jù)腫瘤的位置和侵襲程度，決定是否行術(shù)前新輔助放、化療。通過(guò)最合適的術(shù)前治療策略，以得到最佳的臨床效果［8］。局部晚期CRC的MDT評(píng)估通常涉及結(jié)腸直腸外科、腫瘤內(nèi)科、放射治療科、影像科、病理科、泌尿外科、婦科、骨科、整形外科等多個(gè)學(xué)科，以及護(hù)士、造口師等專(zhuān)業(yè)人員的配合。

術(shù)前治療措施

一、新輔助治療原則

對(duì)于可切除的局部晚期結(jié)腸癌，根治性手術(shù)切除是首選治療方式。大多數(shù)局部晚期結(jié)腸癌，確診時(shí)均可直接手術(shù)。盡管一些巨大的腫瘤對(duì)周?chē)K器有侵犯，由于結(jié)腸癌的特殊解剖部位，如巨大的乙狀結(jié)腸癌累及膀胱底部，但仍可完整切除。至于一些因腫瘤巨大，且多個(gè)臟器受累，或腫瘤受累臟器解剖部位深在(如十二指腸降部)，脾曲結(jié)腸巨大腫瘤同時(shí)侵及胰尾等，在外科手術(shù)Ⅰ期完整切除有困難的情況下，為達(dá)到使腫瘤降期的目的，可考慮術(shù)前新輔助治療，主要以輔助化療為主［9-10］。

按照中國(guó)CRC診療規(guī)范［2］，對(duì)于局部晚期中、低位直腸癌cT3～4或TanyN+的病人，均應(yīng)接受術(shù)前新輔助放、化療(neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT)。有證據(jù)表明，nCRT可顯著降低局部復(fù)發(fā)率，提高R0切除率，增加保肛率［11］。通常，直腸癌侵及骶骨，前方侵及前列腺和精囊腺，女性侵及子宮和雙側(cè)卵巢的病人，經(jīng)常采用術(shù)前nCRT，使腫瘤降期，以便手術(shù)達(dá)到R0切除。

二、放療

局部晚期直腸癌放療通常分為長(zhǎng)程 (50.4 Gy/25 f)［12］和短程(25 Gy/5 f)［13］，短程放療和長(zhǎng)程放療在局部控制、長(zhǎng)期生存率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩者放療后的等待時(shí)間不同。短程放療的等待時(shí)間一般為2周，近年，對(duì)直腸癌術(shù)前長(zhǎng)程放、化療的等待時(shí)間從原來(lái)的 6～8 周，延長(zhǎng)到現(xiàn)在推薦的 8～12 周［14］。

三、腫瘤巨大合并急性腸梗阻的腸造口

CRC相關(guān)急癥包括急性腸梗阻、腸穿孔、急性消化道大出血，尤以急性腸梗阻常見(jiàn)，約占所有腫瘤相關(guān)急癥的80%［15］。腸造口術(shù)是解除梗阻的重要方法。腸造口術(shù)雖不復(fù)雜，但造口方式選擇不當(dāng)或制作不佳，不僅達(dá)不到手術(shù)目的，還會(huì)導(dǎo)致造口并發(fā)癥發(fā)生，甚至危及生命。不同梗阻部位的腸造口方式選擇造口應(yīng)符合以下幾點(diǎn)：①腹壁開(kāi)口和造口腸段部位選擇恰當(dāng)，有條件的單位應(yīng)在造口師的指導(dǎo)下進(jìn)行。②造口垂直拉出無(wú)張力。③造口血運(yùn)良好［16］。另外，推廣術(shù)前造口定位理念。在外科規(guī)范培訓(xùn)階段，外科醫(yī)師應(yīng)接受造口治療培訓(xùn)，增加造口治療師的培養(yǎng)，提高術(shù)前造口定位比例。

聯(lián)合臟器切除的外科手術(shù)原則

腫瘤巨大并不是CRC手術(shù)的禁忌證?？偟脑瓌t是在能達(dá)到R0切除的基礎(chǔ)上，盡量保護(hù)臟器功能，并進(jìn)行合理的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。一項(xiàng)回顧性研究收集了21 789例病理T4期結(jié)腸癌病人。結(jié)果表明，R0切除后病人的生存率明顯優(yōu)于R1切除。前者3年總生存率為81.6%，后者僅37.0%［17］。在287例Ⅱ期病人的研究中，結(jié)腸癌152例。經(jīng)術(shù)后病理檢查證實(shí)，83例(54.6%)有相關(guān)臟器癌性浸潤(rùn)。經(jīng)聯(lián)合臟器切除后，83例伴癌性浸潤(rùn)病人1、3和5年的生存率分別為89.2%、55.4%和38.5%。該研究還包括直腸癌135例。經(jīng)病理檢查證實(shí)，76例(56.3%)病人有相關(guān)臟器癌性浸潤(rùn)。經(jīng)聯(lián)合臟器切除后，伴癌性浸潤(rùn)病人1、3和5年的生存率分別為82.9%、55.3%和 42.1%［18］。

一、右半結(jié)腸癌合并十二指腸受累——聯(lián)合胰十二指腸切除

右半結(jié)腸癌，特別是肝曲結(jié)腸癌易侵犯十二指腸，這在臨床上十分常見(jiàn)。許多外科醫(yī)師見(jiàn)到巨大的肝曲結(jié)腸癌與十二指腸界限不清時(shí)，往往因誤判為“十二指腸受累”而放棄手術(shù)。事實(shí)上，這些病人經(jīng)過(guò)認(rèn)真解剖，腫瘤真正侵犯十二指腸的范圍很小(見(jiàn)圖1)。對(duì)于這部分病人，手術(shù)要點(diǎn)如下：①術(shù)中認(rèn)真評(píng)估，將結(jié)腸從右后側(cè)游離掀起整個(gè)結(jié)腸腫瘤，了解其與十二指腸的關(guān)系。②先不離斷腸管，從腫瘤的左側(cè)游離結(jié)腸，逐漸接近腫瘤。③從腫瘤的上方幽門(mén)下游離結(jié)腸，在小網(wǎng)膜孔觀察結(jié)腸癌與十二指腸的關(guān)系。經(jīng)過(guò)3個(gè)方向的游離，完全可顯露腫瘤與十二指腸的關(guān)系。④明確腫瘤與十二指腸關(guān)系后，確定可切除部分十二指腸，從結(jié)腸腫瘤遠(yuǎn)處離斷回腸，將整個(gè)右半結(jié)腸游離。最后從左側(cè)離斷橫結(jié)腸(見(jiàn)圖2)。臨床上，升結(jié)腸癌侵及十二指腸行胰頭十二指腸切除術(shù)，可達(dá)到R0切除。

圖1 右半結(jié)腸癌可疑侵犯周?chē)K器（圖片資料來(lái)自筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)）

圖2 右半結(jié)腸癌侵犯十二指腸（圖片資料來(lái)自筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)）

二、左結(jié)腸癌胰尾-脾-胃聯(lián)合切除

脾曲結(jié)腸癌侵及胰尾及脾門(mén)。左半結(jié)腸癌侵及脾門(mén)有時(shí)處理非常棘手。通常原因是腫瘤巨大、位置深在。在腫瘤與脾臟(特別是脾門(mén))分不開(kāi)的情況下，如無(wú)法排除胰尾受累，建議手術(shù)操作：①確定行聯(lián)合臟器切除，不要分離腫瘤和脾臟的“粘連”。②顯露腹腔干，將脾動(dòng)、靜脈游離，放置止血帶。③從降結(jié)腸部位開(kāi)始解剖，更易找到界線，離斷降結(jié)腸。將近端結(jié)腸提起向后方游離結(jié)腸腫瘤。④游離脾曲前，用大紗布?jí)|填塞至脾后方，將脾墊起，減少脾門(mén)損傷、撕裂導(dǎo)致的出血。⑤從橫結(jié)腸開(kāi)始切斷腸管，向脾方向游離，離斷脾結(jié)腸韌帶。⑥注意后方的胰尾。⑦一旦脾門(mén)出血，收緊止血帶即可止血。切忌分離脾和結(jié)腸腫瘤間的組織。經(jīng)過(guò)仔細(xì)分離脾曲結(jié)腸，連同腫瘤一并切除。如脾臟受侵，建議游離胰腺。檢查正常的胰腺，用直線切割器將胰腺體尾部整塊切除縫合(見(jiàn)圖3)。

圖3 左半結(jié)腸癌侵犯脾門(mén)（圖片資料來(lái)自筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)）

三、乙狀結(jié)腸癌-膀胱聯(lián)合切除

乙狀結(jié)腸癌最易侵及膀胱。然而，這種侵犯往往僅限于膀胱底。僅中段直腸癌，才有侵及膀胱三角的可能。該部分手術(shù)要點(diǎn)如下：①在切除腫瘤前，充分評(píng)估膀胱受累的最低部位，主要是膀胱三角。②不要首先分離直腸與膀胱的粘連，一旦分破，會(huì)導(dǎo)致腫瘤殘留。③從腫瘤的左側(cè)開(kāi)始游離，可銳性加鈍性分離；注意保護(hù)左側(cè)輸尿管。④如腫瘤位置很高，乙狀結(jié)腸往往曲折，需盡量找到膀胱和直腸的最低點(diǎn)。⑤如腫瘤與膀胱關(guān)系緊密，可距腫瘤1 cm處切開(kāi)膀胱全層，確保受累膀胱壁獲得完整的R0切除。⑥一側(cè)輸尿管開(kāi)口受累，在不破壞膀胱三角中尿道和對(duì)側(cè)輸尿管開(kāi)口的情況下，可切除一側(cè)輸尿管，修正后將病側(cè)輸尿管干凈切緣重植回膀胱(見(jiàn)圖4)。

圖4 中段直腸癌侵犯膀胱（圖片資料來(lái)自筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)）

四、直腸癌聯(lián)合子宮雙附件的后盆腔切除或聯(lián)合前列腺部分切除

直腸癌侵及子宮、附件、陰道及男性前列腺、精囊腺，常發(fā)生在低位直腸癌，特別是直腸前壁的腫瘤。此時(shí)腫瘤往往巨大。女性病人卵巢受侵犯位于一側(cè)。陰道受累則見(jiàn)于直腸的前壁巨大腫瘤。手術(shù)要點(diǎn)：①一側(cè)卵巢受累的直腸癌，聯(lián)合臟器切除應(yīng)切除雙側(cè)附件［19］。②陰道受累的直腸癌，應(yīng)連同陰道一并切除。多數(shù)情況下，部分陰道切除后可縫合，保證陰道的完整性。③直腸前壁腫瘤侵及前列腺，可實(shí)施前列腺的部分切除。④注意保留骨盆自主神經(jīng)，特別是低位直腸癌的手術(shù)操作。

五、直腸癌侵及骶骨

骶骨侵犯不是直腸癌晚期的標(biāo)志。一般外科醫(yī)師會(huì)放棄手術(shù)。但是，骶骨S2以下的侵犯是可切除的(見(jiàn)圖5)。手術(shù)要點(diǎn)：①充分游離直腸近端腸管，顯露至與骶骨相連部分以上，不作進(jìn)一步分離。②距腫瘤上緣5 cm處離斷直腸，近端行永久性造口，關(guān)腹。③改折刀位，骶骨做“工”字形切口，顯露骶骨，切除尾骨，預(yù)計(jì)切除平面切除骶骨。

圖5 低位直腸癌侵犯骶骨（圖片資料來(lái)自筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)）

六、全盆腔臟器切除

直腸癌浸潤(rùn)廣泛時(shí)，手術(shù)切除極為困難，常需聯(lián)合部分或全部盆腔臟器切除術(shù)(total pelvic exenteration，TPE)。TPE是指整塊切除腫瘤及乙狀結(jié)腸、直腸、膀胱、遠(yuǎn)側(cè)輸尿管、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、盆底腹膜、肛提肌及會(huì)陰組織等，男性包括前列腺及精囊腺，女性包括子宮及陰道(見(jiàn)圖6)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，實(shí)施TPE前，要充分預(yù)估病人是否存在遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的直腸癌病人，應(yīng)放棄TPE。其手術(shù)要點(diǎn)：①?gòu)母怪鲃?dòng)脈分叉處開(kāi)始，靠近髂動(dòng)脈向下分離，髂內(nèi)動(dòng)脈要分離至臀上動(dòng)脈分叉以下。結(jié)扎髂內(nèi)動(dòng)脈，必要時(shí)結(jié)扎髂內(nèi)靜脈和骶正中動(dòng)脈。②從膀胱間隙分離向后擴(kuò)展，與直腸旁間隙匯合，向下清除。同時(shí)將輸精管及跨此間隙的血管分離、切斷。③切斷遠(yuǎn)端輸尿管，重建泌尿道，包括輸尿管直接造口或回腸代膀胱術(shù)。根據(jù)情況切除部分或全膀胱，切斷陰道及直腸，整塊切除腫瘤及盆腔臟器。④根據(jù)情況閉鎖殘端或重建消化道，止血和處理盆底。TPE的手術(shù)難點(diǎn)是術(shù)中出血的控制、盆底修復(fù)和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。研究資料顯示，R0手術(shù)切除是影響局部晚期直腸癌預(yù)后的關(guān)鍵因素。局部晚期直腸癌TPE后的總生存率優(yōu)于其他盆腔腫瘤［20］。此外要強(qiáng)調(diào)的是，術(shù)前與病人及其家屬充分溝通十分重要。

圖6 全盆腔臟器切除術(shù)+輸尿管皮膚造口（男性）（圖片資料來(lái)自筆者手術(shù)團(tuán)隊(duì)）

術(shù)后輔助治療

與單純手術(shù)或手術(shù)結(jié)合新輔助治療相比，局部晚期CRC術(shù)后輔助化療 (adjuvant chemotherapy,ACT)可顯著提高病人生存率［21-23］。自20世紀(jì)90年代初Moertel等［24］發(fā)表關(guān)于5-FU聯(lián)合左旋咪唑治療局部晚期CRC病人的研究以來(lái)，局部晚期CRC病人接受根治性切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后ACT，一直被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。盡管ACT提高局部晚期CRC病人的生存率，但高危Ⅱ期和Ⅲ期CRC病人接受ACT后5年復(fù)發(fā)率仍相當(dāng)高，分別為20%～30%和50%～65%［25］。在幾個(gè)與癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)的因素中，ACT的完成率已被證實(shí)為主要的預(yù)后因素。在完全應(yīng)答的病人中可觀察到最大生存獲益。然而，有關(guān)研究顯示，Ⅲ期CRC病人的輔助治療完成率僅不到 70%［26-28］。此外，術(shù)后及時(shí)進(jìn)行 ACT也很重要。研究表明，手術(shù)8周后才開(kāi)始ACT的Ⅲ期結(jié)腸癌病人5年總生存率為61%，而≤8周開(kāi)始ACT的病人則為68%。與未延遲ACT的病人相比，延遲ACT的病人總體死亡風(fēng)險(xiǎn)增加34%［29］。

近年，全程新輔助治療(total neoadjuvant therapy，TNT)提出后得到廣泛應(yīng)用，其與術(shù)后ACT之間的療效對(duì)比引人注目。一項(xiàng)最新的回顧性研究表明，入組的4 300例TNT和術(shù)后ACT病人的5年總生存率均為77%。校正潛在混雜因素后總生存率差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。傾向評(píng)分匹配后，TNT病人(16.1%)病理完全緩解率高于術(shù)后ACT病人(12.0%)(P=0.003 7)［30］。 與術(shù)后 ACT 相比，TNT 病人明顯有更好的身體耐受力和依從性，但其長(zhǎng)期總生存率尚未明確，仍需進(jìn)一步研究。另外，來(lái)自中山大學(xué)第六醫(yī)院的一項(xiàng)最新研究顯示，對(duì)于nCRT后病理完全緩解的局部晚期直腸癌病人，與接受或未接受ACT的病人術(shù)后3年預(yù)后(總生存、無(wú)病生存)相似(P均＞0.05)，表明ACT并未改善nCRT后pCR 病人生存［31］。

盡管結(jié)腸與直腸的腺癌具有相似的病理特征，但對(duì)于局部晚期結(jié)腸癌術(shù)后病人，增加輔助放療后生存并不獲益，反而毒性較單純ACT更高［32］。然而近來(lái)也有研究表明，對(duì)T4期結(jié)腸癌病人使用輔助放療后可獲得局部控制并延長(zhǎng)病人無(wú)病生存期［17,33］。但相似的證據(jù)較少。目前國(guó)內(nèi)、外指南也并未推薦對(duì)可切除的結(jié)腸癌病人常規(guī)使用輔助放療。

結(jié) 語(yǔ)

對(duì)局部晚期CRC，尤其是cT4b期的腫瘤，充分的術(shù)前評(píng)估至關(guān)重要。臨床MDT的密切合作，可使局部晚期CRC的綜合治療更完善?？陀^精準(zhǔn)的手術(shù)探查，精細(xì)的解剖學(xué)操作，MDT的配合，對(duì)復(fù)雜困難的T4b期CRC仍可達(dá)到R0切除。聯(lián)合圍術(shù)期的新輔助/輔助治療，有望做到根治合理、治療充分、功能保全和改善預(yù)后。對(duì)于復(fù)雜的CRC，外科醫(yī)師應(yīng)始終保持高度的責(zé)任感和科學(xué)的態(tài)度，不輕易放棄，為病人爭(zhēng)取最大的生存機(jī)會(huì)。我們的堅(jiān)持，就是病人的希望。

致謝：本文病例圖文整理得到楊勇、石景怡、黃安、高兆亞醫(yī)師的幫助，在此一并感謝！