皖北地區(qū)49例布魯氏菌病患者臨床分析

郭夢(mèng)雅，徐葵花，曹蘊(yùn)，郭普，林清華

1.蚌埠醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，安徽 蚌埠 233000； 2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

布魯氏菌病(Brucellosis)是由布魯氏菌侵入機(jī)體引起人獸共患的傳染性變態(tài)反應(yīng)性疾病，臨床上主要表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱、多汗、關(guān)節(jié)疼痛、肝(脾)腫大和淋巴結(jié)腫大等。全球近170個(gè)國(guó)家和地區(qū)的人畜中存在布魯氏菌病，每年新發(fā)病例超過(guò)50萬(wàn)例[1]。1993年我國(guó)人群布魯氏菌病報(bào)告發(fā)病率為0.028/10萬(wàn)，2005年為1.50/10萬(wàn)，2017年為2.09/10萬(wàn)，總體呈上升趨勢(shì)[2]。近年來(lái)在非流行區(qū)的南方，人群布魯氏菌病發(fā)病率同樣呈持續(xù)上升趨勢(shì)。在流行區(qū)布魯氏菌病的診斷并不困難，而在非疫區(qū)則容易出現(xiàn)誤診、漏診[3-4]。本研究對(duì)2013—2019年蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的布魯氏菌病的流行特點(diǎn)、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查和治療等進(jìn)行總結(jié)分析。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 2013年1月—2019年12月蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院診治的布魯氏菌病確診病例49例。布魯氏菌病確診標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《布魯氏菌病診斷》(WS 269—2019)[5]。臨床分期標(biāo)準(zhǔn)：病程在3個(gè)月以內(nèi)為急性期，病程在3～6個(gè)月之間為亞急性期，病程超過(guò)6個(gè)月仍未痊愈為慢性期。

1.2研究?jī)?nèi)容 收集并分析確診患者的流行病學(xué)資料、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)資料和抗菌治療方案等。

1.3統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1流行病學(xué)資料

2.1.1人群分布 49例布魯氏菌病患者中，男性30例，女性19例；年齡為10～74歲，40歲以下占16.33%(8/49)，40～60歲占59.18%(29/49)，60歲以上占24.49%(12/49)；農(nóng)牧民37例，無(wú)業(yè)7例，學(xué)生3例，經(jīng)商1例，漁民1例。29例患者有明確的牛羊接觸史，包括養(yǎng)羊戶16例，屠宰牛羊者3例，接觸鄰家牛羊者2例，接觸羊毛者2例，徒手為羊接生者1例。

2.1.2地區(qū)分布 現(xiàn)居住蚌埠市市轄區(qū)的14例，鳳陽(yáng)縣8例，懷遠(yuǎn)縣7例，五河縣、渦陽(yáng)縣各5例，固鎮(zhèn)縣3例，其他的分別來(lái)自亳州市市轄區(qū)和蒙城、泗縣、臨泉、靈璧、定遠(yuǎn)等縣，其中曾在新疆、甘肅和山東養(yǎng)羊者各1例。

2.1.3時(shí)間分布 2013—2019年就診病例數(shù)分別為2、7、12、10、7、5和6例。各月份均有就診病例，其中3月和7月就診病例數(shù)較多，分別為8和9例，見(jiàn)圖1。

圖1 49例布魯氏菌病患者就診時(shí)間分布

2.2收治情況 收治科室分布中，感染病科34例，風(fēng)濕科5例，骨科2例，血液科、神經(jīng)內(nèi)科、兒科、腎病科、心內(nèi)科、急診科、中醫(yī)科和呼吸科轉(zhuǎn)感染科各1例。非感染病科收治的15例中，3例曾在外院診斷為“布魯氏菌病”，抗菌治療時(shí)間未達(dá)到6周；1例診斷為“布魯氏菌病并發(fā)亞急性感染性心內(nèi)膜炎”，先后在多個(gè)科室住院診治3次；3例診斷為“合并風(fēng)濕性心臟病或心瓣膜病變”；1例以“脊柱關(guān)節(jié)病”在風(fēng)濕科住院4次；6例出院診斷為“敗血癥(布魯氏菌感染)”；2例出院診斷為“關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)病或椎間隙感染”。

2.3臨床表現(xiàn) 49例患者中急性期36例，亞急性期8例，慢性期5例，院外病程10余天至1年余不等。所有患者中發(fā)熱45例，10例為波狀熱型，最高體溫超過(guò)39 ℃的21例。其他主要癥狀有：畏寒25例，肌肉酸痛19例，多汗16例，關(guān)節(jié)酸痛11例，見(jiàn)表1。累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)的16例，主要表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)疼痛，腰背酸痛；亞急性感染性心內(nèi)膜炎3例；腦梗死、腸系膜栓塞和休克1例；附睪炎、睪丸鞘膜積液、膀胱炎、盆腔積液3例；腦膜腦炎1例。

表1 布魯氏菌病患者的臨床癥狀及體征

2.4實(shí)驗(yàn)室檢查

2.4.1血液分析及肝功能 血液分析結(jié)果顯示，49例患者中外周血白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)大多正?；蚪档?，嗜酸性粒細(xì)胞(EOS)絕對(duì)計(jì)數(shù)大多降低，C反應(yīng)蛋白(CRP)大多輕度升高；47例患者中13例紅細(xì)胞沉降率(ESR)≥40 mm/h；41例患者中30例降鈣素原(PCT)為0.1～<0.5 ng/mL；35例患者中32例D-二聚體升高；急性患者和亞急性/慢性患者之間CRP的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.466，P<0.05)，急性患者CRP主要為10～<50 mg/L，亞急性/慢性患者CRP主要為≥50 mg/L，見(jiàn)表2。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)中位數(shù)為36(11～150)IU/L，總膽紅素(TBIL)中位數(shù)為9.13(3.30～63.70)μmol/L。

表2 不同病程布魯氏菌病患者血液分析結(jié)果

2.4.2風(fēng)濕性和結(jié)核感染指標(biāo) 抗SSA/R052KD抗體(+)2例，抗SSA/R60KD抗體(+)1例，核周型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(P-ANCA)(+)和抗SmD1抗體(+)1例；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-spot)陽(yáng)性5例；結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)(+～++)3例。

2.4.3穿刺液分析 膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔穿刺1例，穿刺液顏色淡黃，微渾，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)3 000×106/L，中性粒細(xì)胞(N)75%；腰椎穿刺1例，顱內(nèi)壓190 mm H2O，腦脊液(CSF)顏色為無(wú)色、透明，潘氏試驗(yàn)(-)，有核細(xì)胞計(jì)數(shù)175×106/L，淋巴細(xì)胞(L)75%，蛋白1.52 g/L，糖1.27 mmol/L，氯化物(Cl-)108 mmol/L，乳酸(LA)5.2 mmol/L。

2.4.4細(xì)菌培養(yǎng) 對(duì)采集的135份樣本進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，共分離出羊種布魯氏菌59株。其中，血、骨髓、關(guān)節(jié)腔積液樣本分別為106、28和1份，分別培養(yǎng)分離出布魯氏菌36、16和1株。8例患者血和骨髓培養(yǎng)均陽(yáng)性，3例患者2次及以上血培養(yǎng)陽(yáng)性。對(duì)10例陽(yáng)性樣本作藥物敏感試驗(yàn)，其中對(duì)利福平、丁胺卡那霉素、慶大霉素中敏1例，對(duì)四環(huán)素、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星、頭孢曲松均敏感9例。

2.5影像學(xué)檢查 49例患者入院后均行胸部CT檢查，其中支氣管炎、肺炎5例，左和/或右肺上葉小結(jié)節(jié)影11例，兩側(cè)少量胸腔積液、胸膜增厚4例。2例患者行頭顱CT檢查，其中1例結(jié)果顯示右側(cè)顳頂枕葉大面積腦梗死。11例患者行骨關(guān)節(jié)影像學(xué)檢查，其中行腰椎CT/MRI檢查者8例，主要表現(xiàn)為腰背部軟組織水腫，腰椎生理曲線變直，腰4-5～骶1( L4-5～S1)椎間盤突出，椎間盤信號(hào)減低，相應(yīng)椎管狹窄，椎體邊緣變尖，信號(hào)欠均勻，腰4、5椎體終板炎，其中3例伴骶髂關(guān)節(jié)骨質(zhì)異常信號(hào)及髂骨面硬化，雙側(cè)骶髂關(guān)節(jié)炎等；2例患者行左膝MRI，示左膝關(guān)節(jié)退變，左股骨下端骨髓水腫，前交叉韌帶水腫，左膝關(guān)節(jié)腔積液及髕上囊積液；1例行雙手關(guān)節(jié)X線，示雙手遠(yuǎn)端指間關(guān)節(jié)間隙狹窄，關(guān)節(jié)面近端似見(jiàn)囊變。

2.6病原治療和臨床轉(zhuǎn)歸 病原學(xué)未明確前使用的抗菌藥物主要有氯霉素、哌拉西林舒巴坦、阿奇霉素、頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南、萬(wàn)古霉素等，確診后23例采用利福平聯(lián)合多西環(huán)素治療6周，7例采用利福平和左氧氟沙星或復(fù)方新諾明聯(lián)合治療6周，其余抗菌治療方案為左氧氟沙星或利福平聯(lián)合氯霉素、米諾環(huán)素、頭孢曲松或阿米卡星。49例患者平均住院天數(shù)為13.18 d，除1例因大面積腦梗死伴休克未愈自動(dòng)出院外，其余均在體溫正常后1周左右好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)抗菌治療至6周，并發(fā)心內(nèi)膜炎等疾病者，根據(jù)患者病情及復(fù)查結(jié)果延長(zhǎng)至相應(yīng)的療程，5例慢性期患者治療2～3個(gè)療程。所有患者在停藥3個(gè)月后的隨訪中無(wú)復(fù)發(fā)。

3 討 論

布魯氏菌是胞內(nèi)生長(zhǎng)的革蘭氏陰性、多形球狀桿菌，其中引起人類疾病的有羊、牛、豬和犬種布魯氏菌。在我國(guó)以羊種布魯氏菌流行最為常見(jiàn)，毒力最強(qiáng)，可引起急性或慢性布魯氏菌病[6]。

本研究中，布魯氏菌病患者以男性為主，年齡集中在40歲以上，職業(yè)以農(nóng)牧民為主，多來(lái)自半牧半農(nóng)區(qū)或農(nóng)區(qū)?；颊咧?9例有接觸病羊、屠宰牛羊和徒手為羊接生等布魯氏菌感染的高危行為，呈現(xiàn)一定的家庭聚集發(fā)病現(xiàn)象，可能和個(gè)人防護(hù)意識(shí)薄弱、牛羊未進(jìn)行檢疫有關(guān)[7]。時(shí)間分布上，總體呈全年散在發(fā)病，發(fā)病高峰集中在春節(jié)后和春夏之交。本研究發(fā)現(xiàn)，布魯氏菌病患者院外病程長(zhǎng)短不等，以急性感染為主，主要臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、畏寒、多汗、肌肉酸痛和肝(脾)腫大等，有46.67%的患者最高體溫超過(guò)39 ℃。部分患者出現(xiàn)腰背酸痛、關(guān)節(jié)疼痛、腹痛、睪丸疼痛等復(fù)雜性布魯氏菌病的表現(xiàn)[8]，僅有6.12%患者出現(xiàn)皮疹伴皮膚瘙癢，提示臨床醫(yī)生需要關(guān)注布魯氏菌病的罕見(jiàn)表現(xiàn)[9]。

血液分析結(jié)果顯示，布魯氏菌病患者外周血WBC大多正?；蚪档停珽OS大多降低或減少為零，這兩項(xiàng)指標(biāo)可能有助于布魯氏菌病的臨床診斷。ESR、CRP及PCT 大多輕度升高，亞急性或慢性患者CRP高于急性患者，部分患者出現(xiàn)輕度肝功能損害，32例患者D-二聚體升高。蘇云娟等[10]研究發(fā)現(xiàn)9例布魯氏菌病患者中5例D-二聚體均明顯升高，且多并發(fā)轉(zhuǎn)氨酶、心肌損傷和血肌酐水平升高，這可能是伴感染性心內(nèi)膜炎者病死率高的原因之一。有研究指出布魯氏菌病并發(fā)心內(nèi)膜炎患者的贅生物更易脫落形成菌栓[11]，可能與肉芽腫性靜脈內(nèi)膜炎、炎癥誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和一過(guò)性高凝狀態(tài)等相關(guān)，若患者伴有嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重瓣膜反流或反復(fù)出現(xiàn)栓塞等并發(fā)癥表現(xiàn)，需進(jìn)行換瓣手術(shù)治療，并延長(zhǎng)抗菌療程。本研究中患者主要并發(fā)癥為骨關(guān)節(jié)炎、肺部小結(jié)節(jié)、心內(nèi)膜炎、附睪炎和腦膜炎等，累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)損害者容易被骨科或風(fēng)濕科等非感染病科醫(yī)師誤診為“腰椎間盤突出癥”“非細(xì)菌性骨關(guān)節(jié)炎”。少數(shù)患者并發(fā)風(fēng)濕性或結(jié)核特異性指標(biāo)陽(yáng)性，部分患者影像學(xué)表現(xiàn)與脊柱結(jié)核相似，究竟為假陽(yáng)性還是并發(fā)癥，有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[12-13]。1例患者關(guān)節(jié)腔穿刺液表現(xiàn)為細(xì)菌感染的特征，細(xì)菌學(xué)培養(yǎng)陽(yáng)性有助于布魯氏菌病的確診。神經(jīng)性布魯氏菌病1例，CSF蛋白和LA升高，糖和氯化物降低，極易被誤診為結(jié)核性腦膜炎[14]。

通過(guò)細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，從血、骨髓、關(guān)節(jié)腔積液等樣本中共分離出布魯氏菌59株，均為羊種布魯氏菌，與張磊等[15]研究相似。對(duì)其中10例陽(yáng)性樣本作藥物敏感試驗(yàn)，除1例對(duì)利福平、阿米卡星、慶大霉素中敏外，其余對(duì)四環(huán)素等一、二線藥物均敏感。布魯氏菌最長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間為4周，臨床上若疑似布魯氏菌病，建議延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間，同時(shí)注意安全防控[16]。從本研究患者的病原學(xué)治療來(lái)看，部分布魯氏菌病確診后一、二線抗菌藥物的選用及療程欠規(guī)范。應(yīng)以多西環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合利福平或鏈霉素治療；對(duì)難治性布魯氏菌病，需在常用抗菌藥基礎(chǔ)上聯(lián)合氟喹諾酮類或第三代頭孢菌素等，療程須持續(xù)6～12周或治療2～3個(gè)療程，以提高治愈率[17]。

近年來(lái)，非疫區(qū)人群布魯氏菌病發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，該類地區(qū)人群需要防范布魯氏菌感染的高危行為，臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診或漏診。布魯氏菌病臨床表現(xiàn)多種多樣，其中病變累及骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)者多見(jiàn)，并發(fā)心內(nèi)膜炎或累及神經(jīng)系統(tǒng)常常是導(dǎo)致布魯氏菌病死亡的主要原因，臨床上需要規(guī)范化抗菌治療，減少?gòu)?fù)雜性或慢性感染。