吉非替尼對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能與炎性因子水平的影響

張 逍，張傳紅

（南京市浦口區(qū)中醫(yī)院肺病科，江蘇 南京 211800）

非小細(xì)胞肺癌屬于肺癌的一種常見(jiàn)類(lèi)型，其主要包括大細(xì)胞癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等，具有較高的發(fā)病率與死亡率，可對(duì)人類(lèi)的生命健康造成嚴(yán)重威脅。早期非小細(xì)胞肺癌患者多表現(xiàn)為胸部脹痛、痰血、低熱等癥狀，晚期患者則會(huì)出現(xiàn)乏力、體質(zhì)量減輕、食欲下降等癥狀。目前臨床上主要采用化療的方法來(lái)延緩?fù)砥诨颊叩牟∏榘l(fā)展，紫杉醇結(jié)合順鉑（TP）是常用的化療方案之一，該治療方法能夠殺死腫瘤細(xì)胞，并有效抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖，但在殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)也會(huì)殺傷人體免疫細(xì)胞，導(dǎo)致患者耐受性較差。吉非替尼是一種靶向藥物，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到延長(zhǎng)患者生存期的目的[1]。基于此，本研究旨在探討吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的應(yīng)用效果，研究結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2018年9月至2021年1月南京市浦口區(qū)中醫(yī)院收治的84例晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為對(duì)照組（42例）和觀察組（42例）。對(duì)照組患者中男性24例，女性18例；年齡40～68歲，平均（52.61±9.07）歲；TNM分期[2]：Ⅲ期31例，Ⅳ期11例。觀察組患者中男性25例，女性17例；年齡42～66歲，平均（53.24±8.42）歲；TNM分期：Ⅲ期32例，Ⅳ期10例。兩組患者一般資料（性別、年齡及TNM分期）相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），組間可進(jìn)行對(duì)比分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《腫瘤規(guī)范化診療指南》[3]中關(guān)于晚期非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)病理學(xué)檢查確診者；符合化療治療適應(yīng)證者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期 ＜ 3個(gè)月者；肝、腎等器官功能?chē)?yán)重障礙者；腫瘤已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者等。本研究經(jīng)南京市浦口區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 給予對(duì)照組患者TP化療方案，化療第1天靜脈滴注紫杉醇注射液（Corden Pharma Latina S.P.A.，注冊(cè)證號(hào) HJ20171227，規(guī)格：5 mL∶30 mg），175 mg/m2；第 2～4天靜脈滴注順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021740，規(guī)格：2 mL∶10 mg），80 mg/m2。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上口服吉非替尼片[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20163465，規(guī)格：0.25 g/片]，0.25 g/次，1次/d。兩組患者均以21 d為1個(gè)療程，并連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。治療后依據(jù)《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[4]判定兩組患者臨床療效，其中患者腫瘤完全消失為完全緩解；腫瘤體積縮小 ＞50%，但未達(dá)到完全緩解則為部分緩解；腫瘤體積縮小20%～50%為穩(wěn)定；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為進(jìn)展?？偩徑饴?完全緩解率+部分緩解率。②腫瘤標(biāo)志物水平。采集兩組患者治療前后空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）水平。③免疫功能指標(biāo)水平。血液采集、血清制備方法同②，采用免疫透射比濁法檢測(cè)血清免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）水平。④炎性因子水平。血液采集、血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清白細(xì)胞介素-1（IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。⑤不良反應(yīng)。比較兩組患者治療期間白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常、貧血、惡心嘔吐的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別以[例(%)]和(±s)表示，并分別行χ2和t檢驗(yàn)。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者的臨床總緩解率為73.81%，對(duì)照組患者治療后臨床總緩解率為40.48%，觀察組較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 腫瘤標(biāo)志物水平 兩組患者血清NSE、CYFRA21-1、CEA水平治療后均顯著低于治療前，且觀察組較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(±s, ng/mL)

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較(±s, ng/mL)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；CYFRA21-1：細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段；CEA：癌胚抗原。

組別 例數(shù) NSE CYFRA21-1 CEA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 38.26±3.41 28.01±1.12* 18.78±1.21 12.24±0.51* 21.58±1.41 15.75±1.10*觀察組 42 38.31±3.38 22.46±1.02* 18.81±1.19 8.51±0.53* 21.46±1.42 10.09±1.13*t值 0.067 23.744 0.115 32.865 0.389 23.260 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.3 免疫功能指標(biāo)水平 兩組患者血清IgG、IgM、IgA水平治療后均顯著低于治療前，但觀察組較對(duì)照組顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(±s, g/L)

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較(±s, g/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。IgG：免疫球蛋白G；IgM：免疫球蛋白M；IgA：免疫球蛋白A。

組別 例數(shù) IgG IgM IgA治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 14.26±1.41 10.01±1.12* 1.78±0.21 1.24±0.11* 2.58±0.41 1.75±0.10*觀察組 42 14.31±1.38 12.46±1.02* 1.81±0.19 1.51±0.23* 2.46±0.42 2.09±0.13*t值 0.164 10.481 0.687 6.863 1.325 13.435 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.4 炎性因子水平 兩組患者炎性因子（血清IL-1、IL-6、TNF-α）水平治療后均顯著低于治療前，且觀察組較對(duì)照組顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

表4 兩組患者炎性因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P ＜ 0.05。IL-1：白細(xì)胞介素-1；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別 例數(shù) IL-1(pg/mL) IL-6(pg/mL) TNF-α(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 42 1.62±0.37 0.84±0.27* 16.25±3.89 8.12±2.12* 16.52±2.87 4.87±0.78*觀察組 42 1.65±0.37 0.41±0.11* 16.87±4.01 5.21±1.98* 15.98±3.21 3.21±0.43*t值 0.372 9.558 0.719 6.501 0.813 12.079 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.5 不良反應(yīng) 治療期間觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜ 0.05），見(jiàn)表5。

3 討論

肺癌是起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤，其可通過(guò)血液和淋巴管進(jìn)行轉(zhuǎn)移，若患者得不到及時(shí)有效的治療，病情將繼續(xù)發(fā)展，威脅患者生命。超過(guò)一半的非小細(xì)胞肺癌患者確診時(shí)已處于晚期，病灶已發(fā)生轉(zhuǎn)移或不宜進(jìn)行手術(shù)，因此臨床中通常采用化療方案。TP化療方案中的紫杉醇是一種抗微管藥物，其能夠與微管蛋白結(jié)合，阻止微管正常的生理解聚，抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂，從而阻斷腫瘤細(xì)胞的復(fù)制，有效抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，并促進(jìn)其凋亡和溶解；順鉑為細(xì)胞周期非特異性藥物，能夠有效抑制腫瘤細(xì)胞的脫氧核糖核酸復(fù)制，損傷腫瘤細(xì)胞膜上的結(jié)構(gòu)，但化療藥物在抑制或殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)破壞人體免疫防御系統(tǒng)中的細(xì)胞和組織，從而破壞患者本身健康屏障，進(jìn)一步損傷患者正常生理機(jī)能，影響患者的化療療效和生存質(zhì)量，因此需要尋找新的治療策略[5]。

近年來(lái)，分子靶向治療迅速發(fā)展，且被逐漸應(yīng)用于晚期肺癌患者的治療中，其能夠?qū)盒阅[瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)和治療，具有較好的可耐受性。吉非替尼主要作用于表皮生長(zhǎng)因子受體，能夠抑制表皮生長(zhǎng)因子受體自身磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，從而可對(duì)腫瘤的血管再生、侵襲、增殖、凋亡產(chǎn)生影響，阻斷癌細(xì)胞進(jìn)展，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[6]。結(jié)果表明，兩組患者臨床總緩解率治療后，觀察組較對(duì)照組顯著升高，且血清NSE、CYFRA21-1、CEA水平均顯著低于對(duì)照組，表明在TP治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼，可有效緩解晚期非小細(xì)胞肺癌患者的臨床癥狀，并且降低患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。

肺癌患者存在免疫功能低下的情況，然而常規(guī)化療還會(huì)進(jìn)一步對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，損害患者正常生理機(jī)能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性感染性疾病，主要表現(xiàn)為免疫球蛋白水平降低。吉非替尼具有調(diào)動(dòng)人體機(jī)體防御機(jī)制的作用，可通過(guò)抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活性，進(jìn)而加快細(xì)胞凋亡，延緩病情發(fā)展；同時(shí)其能夠使機(jī)體免疫微環(huán)境得到優(yōu)化，對(duì)腫瘤免疫逃逸產(chǎn)生多方面的干擾，促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，減少不良反應(yīng)的發(fā)生[7]。本研究中，治療后觀察組患者血清IgG、IgM、IgA水平均顯著高于對(duì)照組；治療期間觀察組患者白細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎功能異常的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，表明在TP治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼可減小對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者機(jī)體免疫功能的損害，安全性良好。

血清IL-1、IL-6、TNF-α細(xì)胞因子均是炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其水平的高低可反映非小細(xì)胞肺癌患者病情的嚴(yán)重程度。IL-1可促進(jìn)細(xì)胞增殖，其在腫瘤微環(huán)境中能夠促進(jìn)黏附分子的表達(dá)和血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移；此外，其還能夠增強(qiáng)中性粒細(xì)胞活性，引起炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)而加重病情；IL-6能夠促進(jìn)腫瘤的增殖、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，而TNF-α是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)因子，其表達(dá)增強(qiáng)可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-6，使得IL-6與肺癌細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而作用于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致腫瘤組織微血管形成，進(jìn)而促進(jìn)肺癌的發(fā)展[8]。吉非替尼能夠抑制免疫分子的傳導(dǎo)，從而抑制炎性因子的釋放，進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)[9]。結(jié)果表明，治療后觀察組患者炎性因子水平均顯著低于對(duì)照組，證實(shí)了吉非替尼聯(lián)合TP治療晚期非小細(xì)胞肺癌，能夠減少患者體內(nèi)炎性因子的水平，與司玲玲等[10]的研究結(jié)果基本相符。

綜上，在TP治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合吉非替尼能夠提高晚期非小細(xì)胞肺癌的治療效果，降低患者體內(nèi)腫瘤標(biāo)志物和炎性因子水平，并減輕機(jī)體免疫功能的損害，從而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。