培美曲塞與順鉑聯(lián)合吉非替尼治療對肺癌患者T 細胞亞群及細胞因子的影響

鄢清元，熊巍，楊文平

豐城市人民醫(yī)院，江西 豐城 331100

肺癌是目前臨床治療中男性常見癌癥之一，主要存在形式為非小細胞癌，且非小細胞癌癥占肺癌中的80%左右。隨著我國經(jīng)濟發(fā)展以及人們生活水平的不斷提高，肺癌患者逐漸增加［1］。肺癌患者患病初期無明顯癥狀，因此導致大部分患者確診時已經(jīng)屬于晚期肺癌。肺癌患者到晚期時會出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，導致患者身體出現(xiàn)持續(xù)性的疼痛，甚至會引起患者病理性骨折等癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，威脅患者的生命安全［2］。以鉑類藥物為基礎的雙藥化療方式是肺癌主要的標準治療，可治療總有效率較低，只能對患者生存質(zhì)量進行改善［3］。與傳統(tǒng)化療藥物相比，吉非替尼治療明顯改善患者預后，提升生存期，治療效果更加顯著［4］。本次研究使用培美曲塞、順鉑聯(lián)合吉非替尼治療肺癌患者，探討其治療效果及對患者T 細胞亞群細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取豐城市人民醫(yī)院2018年2 月至2020年2月就診的肺癌患者112例，按治療方案不同分為對照組與研究組。對照組56例，年齡（59.6±11.2）歲，年齡范圍45～74 歲，其中，男37例，女19例；分期：Ⅲ期44例，Ⅳ期12例。研究組56例，年齡（59.8±11.0）歲，年齡范圍42～75 歲，其中，男40例，女16例；分期：Ⅲ期42例，Ⅳ期14例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。該研究符合醫(yī)學倫理原則要求。

1.2 入選標準

（1）納入標準：①經(jīng)病理學檢查確診為肺癌；②病情IIIb/Ⅳ期；③既往未行常規(guī)化療、分子靶向治療、免疫藥物治療；④預計生存期>3 個月；⑤無精神類疾??；⑥無研究所用藥物過敏史；⑦患者臨床資料完整。（2）排除標準：①治療前肝腎心功能異常；②存在認知功能障礙；③合并其他原發(fā)性腫瘤；④肺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移或身體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)急性感染；⑤無法配合完成各項檢測。

1.3 方法

1.2.1 對照組應用培美曲塞+順鉑治療2 個周期，每個周期治療21 d。順鉑注射液（云南植物藥業(yè)有限公司，國藥準字H53021740，規(guī)格2 mL:10 mg）：第1～3 天，靜脈滴注75 mg/m2；注射用培美曲塞二鈉（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20123010，規(guī)格100 mg）：第1 天，靜脈滴注500 mg/m2。

1.2.2 研究組應用培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼治療2 個周期，每個周期治療21 d。吉非替尼片（AstraZeneca AB，國藥準字J20180014，規(guī)格：0.25 g）：1 次/d，250 mg/次，口服，第8～21 天；順鉑注射液：靜脈滴注75 mg/m2，第1～3 天；注射用培美曲塞二鈉：靜脈滴注500 mg/m2，第1 天。

1.4 觀察指標

1.4.1 比較兩組臨床療效依據(jù)WHO 實體瘤療效評價標準，疾病進展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、完全緩解（CR），總有效率=PR 率+CR 率，總控制率=SD 率+PR 率+CR 率。

1.4.2 比較兩組CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+指標變化情況采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，分別在治療前后各采集1 次，對CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+T 淋巴細胞亞群利用流式細胞儀進行檢測。

1.4.3 比較兩組γ 干擾素（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-2（IL-2）水平變化情況采集兩組患者空腹靜脈血6 mL，分別在治療前后各采集1 次，采用免疫磁珠法檢測IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-2 水平。

1.4.4 比較兩組不良反應觀察并記錄兩組發(fā)生腹瀉、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶異常、皮疹、惡心嘔吐不良反應的患者例數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 比較兩組臨床療效

研究組治療總有效率、總控制率均高于對照組（P<0.05），具體見表1。

表1 兩組臨床療效對比［例（%）］

2.2 比較兩組CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+指標變化情況

兩組治療后CD8+水平與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），兩組治療后CD4+/CD8+均高于治療前（P<0.05），對照組治療后CD4+、CD3+均低于治療前（P<0.05），研究組治療后CD4+、CD3+均高于治療前（P<0.05），研究組治療后CD4+/CD8+、CD4+、CD3+均高于對照組（P<0.05），具體見表2。

表2 兩組CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+指標變化對比（）

表2 兩組CD4+/CD8+、CD8+、CD4+、CD3+指標變化對比（）

注：組內(nèi)比較，aP＜0.05；組間比較，bP＜0.05。

2.3 比較兩組IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-2水平變化情況

兩組治療后IFN-γ、TNF-α、IL-2 水平均高于治療前，IL-10、IL-6 水平均低于治療前（P<0.05），研究組治療后IFN-γ、TNF-α、IL-2 水平均高于對照組，IL-10、IL-6 水平均低于對照組（P<0.05），具體見表3。

表3 兩組IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-2水平對比（pg/mL，）

表3 兩組IFN-γ、TNF-α、IL-10、IL-6、IL-2水平對比（pg/mL，）

注：組內(nèi)比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

2.4 比較兩組不良反應

研究組腹瀉、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶異常、皮疹、惡心嘔吐合計發(fā)生率低于對照組（P<0.05），具體見表4。

表4 兩組不良反應對比［例（%）］

3 討論

肺癌是目前全球發(fā)病率以及死亡率較高的惡性腫瘤，肺癌患者目前呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。隨著社會不斷進步，人類壽命明顯延長，因此老年群體隨著年齡增加，身體器官功能逐漸變差，而且男性長期吸煙等原因，導致肺癌患者逐漸增加，且男性患者居多［5-6］。另外城市工業(yè)化不斷發(fā)展，導致空氣污染嚴重，更提高了肺癌的發(fā)病率。相關研究表明，肺癌的患病原因與患者的飲食習慣，生活習慣，人體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)功能以及身體內(nèi)的淋巴細胞的變化有非常大的關系。目前在臨床治療肺癌中主要應用手術治療或者放化療治療等方式。由于治療方法的單一性與局限性，在治療過程中很多患者會出現(xiàn)局部病變，癌癥復發(fā)甚至轉(zhuǎn)移的情況。因此，目前臨床醫(yī)護人員對于如何應用綜合療法來治療肺癌進行了很多實驗研究。

鉑類藥物與第三代藥物聯(lián)合使用是目前治療肺癌的標準化療方案，可是使用該方案后患者非常容易出現(xiàn)復發(fā)，所以需要實施二線方案治療。順鉑能夠破壞體內(nèi)癌細胞的細胞膜結構，抑制腫瘤細胞的分裂［7-8］。培美曲塞能夠?qū)毎麅?nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程產(chǎn)生有效抑制［9-10］。吉非替尼屬于非細胞毒性蒽喹琳類藥物，是第一個獲準上市治療晚期肺癌的分子靶向藥物，是表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑［11-12］。

被激活的T 淋巴細胞等具有免疫活性細胞是細胞因子的主要來源，在機體對腫瘤免疫應答反應中，具有至關重要的調(diào)節(jié)工作。其中，IL-19 是細胞因子合成中的抑制因子，能夠促進細胞免疫應答情況得到有效抑制，顯著抑制活化的T 細胞功能，主要由Th2型細胞分泌［13-14］。INF-γ 主要通過增加巨噬細胞表面的表達受體，包圍病原體細胞及腫瘤細胞，如免疫復合物、巨噬細胞的抗體，具有抗腫瘤的功能，由Th1型細胞分泌［15-16］。

本研究中，對照組應用培美曲塞+順鉑治療，研究組應用培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼治療。兩組治療后CD4+/CD8+均高于治療前，對照組治療后CD4+、CD3+均低于治療前，研究組治療后CD4+、CD3+均高于治療前，研究組治療后CD4+/CD8+、CD4+、CD3+均高于對照組；兩組治療后IFN-γ、TNF-α、IL-2 水平均高于治療前，IL-10、IL-6 水平均低于治療前，研究組治療后IFN-γ、TNF-α、IL-2 水平均高于對照組，IL-10、IL-6 水平均低于對照組。表明與培美曲塞+順鉑治療相比，培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼治療有助于患者預后，對免疫功能及細胞因子水平的改善作用更加顯著。吉非替尼有效組織細胞的異常增生、轉(zhuǎn)移，有效發(fā)揮抗肺癌的功能。吉非替尼進入細胞內(nèi)，抑制腫瘤血管聲場，影響細胞傳導通路，抑制酪氨酸激酶活性，抑制腫瘤的發(fā)展、生長［17］。培美曲塞通過二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶等關鍵酶的活性對多個靶點進行有效抑制，有效干擾細胞復制過程中葉酸代謝情況，對腫瘤細胞合成產(chǎn)生影響，發(fā)揮抗腫瘤的功能［18］。培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼治療后，患者機體免疫微環(huán)境得到優(yōu)化，顯著降低外周血CD8+細胞水平，有效干擾腫瘤免疫逃逸情況，從多方面促進免疫監(jiān)測系統(tǒng)恢復，顯著提升細胞免疫功能，免疫水平提升，有利于提升治療效果，改善患者預后［19-20］。

本次研究，研究組治療總有效率、總控制率均高于對照組；研究組腹瀉、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶異常、皮疹、惡心嘔吐合計發(fā)生率低于對照組。表明相較于培美曲塞+順鉑治療，培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼治療用藥安全性高，治療效果更加理想?？赡苁且驗轫樸K抗瘤譜廣，屬于鉑類絡合物。培美曲塞阻礙癌細胞中DNA 與RNA 合成，有效抑制二氫葉酸還原酶、甘氨酸RNA 核苷?；D(zhuǎn)移酶。吉非替尼可促進腫瘤細胞凋亡，阻礙血管生成、腫瘤生長，達到良好的抗腫瘤效果。培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼聯(lián)合后抗腫瘤效果更佳顯著［21-22］。

綜上所述，使用培美曲塞+順鉑聯(lián)合吉非替尼治療肺癌患者，能夠有效抑制癌細胞的擴散、生長，可減少治療后發(fā)生不良反應，機體T 細胞亞群及細胞因子水平有明顯改善，幫助增加治療效果，值得臨床推廣。