紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期卵巢癌82例的療效與乳腺癌易感基因家族表達(dá)水平的相關(guān)性

楊火梅

新余市人民醫(yī)院，江西 新余 338000

卵巢癌是臨床常見的婦科惡性腫瘤，大多數(shù)患者在確診時已是疾病晚期，5年生存率較低［1］。目前，卵巢癌的主要臨床治療方案為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，國內(nèi)一線化療方案為鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，其中以紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物較為常見［2］。人類乳腺癌易感基因（BRCA）參與細(xì)胞周期調(diào)控、DNA 修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)等過程，其功能失活與乳腺癌、卵巢癌發(fā)生存在一定聯(lián)系［3］。近年來，有研究認(rèn)為，乳腺癌1 號基因（breast and ovarian canoer suscepti-bility gene1，BRCA1）與紫杉類及鉑類藥物療效存在相關(guān)性，可用于提示患者預(yù)后及化療療效［4］。核苷酸切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1（excision repair cross-complementary gene 1，ERCC1）是核苷酸切除修復(fù)途徑的關(guān)鍵基因，其表達(dá)可能與卵巢癌患者的化療敏感性及預(yù)后存在聯(lián)系［5］。本文旨在探究紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌的療效與BRCA 表達(dá)水平的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年3 月至2019年10 月于新余市人民醫(yī)院收治的82例行紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療的晚期卵巢癌患者臨床資料，根據(jù)患者化療敏感性進(jìn)行分組，分為敏感組（n=59）和不敏感組（n=23）。敏感組患者年齡為27～57 歲，年齡（39.46±10.25）歲，腫瘤分期為Ⅲ期者31例，Ⅳ期者28例。不敏感組患者年齡為28～59 歲，年齡（40.63±10.74）歲，腫瘤分期為Ⅲ期者13例，Ⅳ期者10例。兩組患者一般資料具備可比性（P>0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查，符合卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］者；②年齡＞18 歲者；③臨床分期均為Ⅲ期及以上者；④行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料缺失者；②入院前進(jìn)行抗腫瘤治療者；③合并全身其他惡性腫瘤者；④哺乳期或妊娠期者；⑤卵巢癌復(fù)發(fā)或繼發(fā)性卵巢癌者。

1.3 研究方法

兩組患者均行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，由同組醫(yī)師進(jìn)行?；颊咝g(shù)前均實(shí)施紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，化療方案為紫杉醇（北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20066640，劑型：注射液，規(guī)格：5 mL/30 mg）175 mg/m2+卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020181，劑型：粉劑注射用劑型，規(guī)格：50 mg/支）AUC5～7，每3周為1周期療程，患者進(jìn)行2～3周期化療，化療后再進(jìn)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。兩組患者手術(shù)后均進(jìn)行6～8 周期的紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療，兩組患者化療前均進(jìn)行抗過敏處理。

1.4 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 化療敏感性評估標(biāo)準(zhǔn)化療敏感：患者進(jìn)行以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療結(jié)束后，6 個月內(nèi)患者疾病未進(jìn)展或復(fù)發(fā)?；煵幻舾校夯颊哌M(jìn)行以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療結(jié)束后，6 個月內(nèi)患者疾病復(fù)發(fā)，或治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展。

1.4.2 BRCA1、ERCC1 表達(dá)評估標(biāo)準(zhǔn)兩組患者癌組織均使用免疫組化法進(jìn)行檢測。BRCA1 以腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性，ERCC1 以腫瘤細(xì)胞核和/或細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色顆粒著色為陽性，多呈條索狀彌散分布。根據(jù)細(xì)胞染色強(qiáng)度，分為（-）陰性，（+）弱陽性，（++）中陽性，（+++）強(qiáng)陽性。以（-）、（+）為低表達(dá)，（++）、（+++）為高表達(dá)。

1.4.3 療效評估標(biāo)準(zhǔn)參照實(shí)體瘤臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)［7］進(jìn)行評價。完全緩解（CR）：患者全部病灶消失。部分緩解（PR）：患者病灶與治療前相比，病灶長徑縮小總和≥30%。病情穩(wěn)定（SD）：患者病灶與治療前相比，長徑縮小總和<30%或增加<20%。疾病進(jìn)展（PD）：患者病灶與治療前相比，長徑總和增加>20%。

1.5 觀察指標(biāo)

探究兩組患者不良反應(yīng)差異，比較兩組患者BRCA1、ERCC1 表達(dá)率差異，經(jīng)Spearman 相關(guān)系數(shù)分析晚期卵巢癌患者療效與BRCA1、ERCC1 表達(dá)率的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，不良反應(yīng)、BRCA1、ERCC1 表達(dá)情況以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)、Fisher 精確概率檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者BRCA1 表達(dá)率比較

敏感組患者BRCA1 高表達(dá)率高于不敏感組（P<0.05），見表1。

表1 兩組患者BRCA1表達(dá)率比較［例（%）］

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.3 兩組患者ERCC1 表達(dá)率比較

敏感組患者ERCC1 高表達(dá)率均低于不敏感組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者ERCC1表達(dá)率比較［例（%）］

2.4 相關(guān)性分析

全部患者治療后，CR 者12例，PR 者36例，PD 者23例，SD 者11例。經(jīng)Spearman 相關(guān)分析，晚期乳腺癌患者療效與BRCA-1 表達(dá)水平呈正相關(guān)（r=0.317，P=0.039）與ERCC1 表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)（r=-0.424，P=0.024）。

3 討論

卵巢癌是卵巢的惡性腫瘤，大多數(shù)為卵巢原發(fā)性癌癥，患者早期癥狀主要為下腹部不適，不具備特異性，晚期癥狀可出現(xiàn)貧血、消瘦、乏力等［8］。卵巢癌的臨床治療與手術(shù)為主，多數(shù)患者術(shù)后進(jìn)行輔助化療，以期縮小病灶，控制病情，但部分患者療效不理想。紫杉醇屬于植物類抗癌藥，主要通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂?？ㄣK屬于第二代鉑類抗癌藥，生化作用與順鉑類似，但神經(jīng)毒性、腎毒性遠(yuǎn)低于順鉑，且胃腸道反應(yīng)較輕。

此前有研究認(rèn)為，在晚期卵巢癌患者確診后，行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前實(shí)施化療，有助于達(dá)到更顯著的臨床治療效果［9］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明不同化療敏感性對晚期卵巢癌患者化療并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。后期可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以期探究行紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療對晚期乳腺癌患者不良反應(yīng)的影響。

鉑類藥物用于治療腫瘤患者的主要依據(jù)在于破壞DNA 分子，干擾DNA 合成，其作用機(jī)制為進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，與DNA 結(jié)合，形成Pt-DNA 加合物，導(dǎo)致DNA 鏈內(nèi)交聯(lián)或鏈間交聯(lián)，使DNA 復(fù)制異常，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞分裂。因此，腫瘤細(xì)胞DNA 修復(fù)能力對鉑類藥物療效存在影響。BRCA1 屬于負(fù)性調(diào)控因子，其參與細(xì)胞周期檢測點(diǎn)的調(diào)節(jié)，是一種主要與DNA 損傷修復(fù)相關(guān)的抑癌基因，其作用機(jī)制為通過激活DNA損傷檢測點(diǎn)而阻止其凋亡。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)，耐藥的卵巢癌患者癌組織細(xì)胞中BRCA1的高表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞獲得耐藥性［10］。對人類而言，由化學(xué)藥物導(dǎo)致的DNA 損傷主要通過核苷酸切除修復(fù)途徑來進(jìn)行修復(fù)，其中ERCC1 是DNA 修復(fù)途徑中最主要的基因之一。此前有研究證實(shí)，ERCC1 基因的過度表達(dá)可使卵巢癌患者對順鉑產(chǎn)生耐藥，不利于患者臨床獲益［11］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者BRCA1、ERCC1 表達(dá)率均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且敏感組患者BRCA1 高表達(dá)率均高于不敏感組，敏感組患者ERCC1 高表達(dá)率均低于不敏感組，說明低表達(dá)BRCA1、高ERCC1 可導(dǎo)致晚期卵巢癌患者化療敏感性降低。而經(jīng)Spearman相關(guān)分析，晚期乳腺癌患者療效與BRCA1 表達(dá)水平呈正相關(guān)，與ERCC1 表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。此前谷海燕等［12］學(xué)者研究證實(shí)，化療可影響癌癥組織中BRCA1、ERCC1 表達(dá)，進(jìn)而影響腫瘤對化療的敏感性，應(yīng)予以臨床重視。

綜上所述，術(shù)前行紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期卵巢癌患者可上調(diào)BRCA1、ERCC1 表達(dá)率，對患者療效、不良反應(yīng)影響不顯著，經(jīng)Spearman 相關(guān)分析證實(shí)，高BRCA1、ERCC1 表達(dá)率不利于晚期卵巢癌患者臨床獲益。