麻醉藥抗抑郁作用的研究進(jìn)展

余 樂， 王清秀，2

(1. 南京醫(yī)科大學(xué)上海東方臨床醫(yī)學(xué)院，南京 210029； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院麻醉科/疼痛科，上海 200120)

抑郁癥是一種常見的精神疾病，典型臨床表現(xiàn)為心境持續(xù)低落，對(duì)外界事物及以往喜歡的活動(dòng)失去興趣[1]，嚴(yán)重者甚至?xí)霈F(xiàn)自殺傾向。全球有超過2.64億抑郁癥患者[2],中國重度抑郁癥的終身患病率為3.4%，12個(gè)月患病率為2.1%[3]。超過30%的抑郁癥患者對(duì)任何治療均無反應(yīng)或效果欠佳，屬于難治性抑郁癥(treatment-refractory depression, TRD)[4-5]。當(dāng)前臨床治療難治性抑郁癥方法有藥物治療和物理治療。藥物治療包括更換抗抑郁藥或多種抗抑郁藥聯(lián)合使用，物理治療包括電休克療法和經(jīng)顱磁刺激療法，但是這些療法通常效果不佳或有明顯的副作用。臨床常用的麻醉劑氯胺酮因其對(duì)難治性抑郁癥具有快速持久抗抑郁效果而備受關(guān)注[6]，由此推動(dòng)麻醉藥抗抑郁的研究。隨后研究人員在基礎(chǔ)和臨床實(shí)驗(yàn)中相繼發(fā)現(xiàn)丙泊酚、異氟烷、一氧化二氮等常見麻醉藥品也具有抗抑郁效果[7-9]。麻醉藥的抗抑郁療效和作用機(jī)制值得廣泛關(guān)注和進(jìn)一步探究，本文就以上常見麻醉藥物抗抑郁相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 氯胺酮

1.1 氯胺酮的抗抑郁作用

氯胺酮易溶于水，具有良好的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)器官的毒性小，自20世紀(jì)60年代開始被用作臨床麻醉劑。因其對(duì)呼吸抑制較輕和對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，故在小兒麻醉中廣泛使用。2000年，Berman等[10]開展一項(xiàng)氯胺酮抗抑郁的雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)。將7名重度抑郁癥患者分成2組，氯胺酮組4名患者接受2次(間隔1周)0.5 mg/kg的靜脈氯胺酮滴注，對(duì)照組3名患者接受生理鹽水滴注。結(jié)果顯示抑郁癥患者接受亞麻醉劑量(0.5 mg/kg)的氯胺酮治療72 h內(nèi)抑郁癥狀明顯改善，25項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表評(píng)分均有降低，此項(xiàng)研究首次發(fā)現(xiàn)了氯胺酮能夠?qū)σ钟舭Y患者起到快速抗抑郁作用。強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)常用來檢測(cè)小鼠的抑郁狀態(tài)，處于抑郁狀態(tài)的小鼠不動(dòng)時(shí)間較對(duì)照組小鼠明顯延長[11]，Zhang等[12]通過強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腹腔注射亞麻醉劑量的氯胺酮減少抑郁狀態(tài)的小鼠的不動(dòng)時(shí)間，說明氯胺酮對(duì)抑郁狀態(tài)的小鼠具有治療效果。此后，Kudoh等[13]和Liebrenz等[14]都通過雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)氯胺酮能夠?qū)σ钟舭Y患者起到快速持久性抗抑郁作用。但由于氯胺酮的抗抑郁機(jī)制仍不完全清楚等原因，目前氯胺酮抗抑郁療法仍處于臨床試驗(yàn)階段。

1.2 氯胺酮的抗抑郁機(jī)制

氯胺酮抗抑郁的機(jī)制十分復(fù)雜，可能涉及大腦海馬內(nèi)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)水平增加，抑郁癥相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid re-ceptor, AMPAR)激活，N-甲基-D-天冬氨酸受體(nmethyl-d-aspartic acid receptor, NMDAR)拮抗和外側(cè)韁核(lateral habenula, LHb)神經(jīng)元的NMDAR依賴性簇狀放電阻斷等。氯胺酮代謝產(chǎn)物(2S，6S;2R，6R)羥基降甲胺(hydroxynorketamine, HNK)也具有快速抗抑郁作用。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子是調(diào)節(jié)神經(jīng)元生長、功能性神經(jīng)元連接、突觸形成和突觸可塑性的一種神經(jīng)生長因子[15-16]。Garcia等[17]使用氯胺酮對(duì)抑郁狀態(tài)大鼠進(jìn)行治療，并通過強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)評(píng)估大鼠的抑郁程度，ELISA法檢測(cè)大鼠海馬中的BDNF水平。結(jié)果表明亞麻醉劑量的氯胺酮可降低不動(dòng)時(shí)間，增加大鼠海馬中的BDNF水平，氯胺酮誘導(dǎo)的海馬BDNF蛋白水平升高可能是快速產(chǎn)生抗抑郁作用的必要條件。Haile等[18]開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，難治性抑郁癥患者接受氯胺酮和對(duì)照麻醉劑(咪達(dá)唑侖)處理，之后使用ELISA法測(cè)量患者的血漿BDNF水平及選擇蒙哥馬利-奧斯伯格抑郁量表(Montgomery-Asberg depression rating scale, MADRS)評(píng)估其抑郁癥狀。結(jié)果顯示氯胺酮顯著增加了受試者的血漿BDNF水平，MADRS評(píng)分與BDNF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.701，P=0.008)，提示氯胺酮可能通過提高受試者的血漿BDNF水平發(fā)揮抗抑郁作用。Schmidt等[19]發(fā)現(xiàn)外周給予BDNF能在小鼠行為模型中產(chǎn)生抗抑郁效果。當(dāng)BDNF被抗體中和時(shí)，氯胺酮的抗抑郁效果下降[20]。大量臨床和基礎(chǔ)研究均證明氯胺酮能通過提高BDNF水平發(fā)揮抗抑郁作用。BDNF蛋白水平依賴于真核延伸因子2(eukaryotic elongation factor 2, eEF2)的調(diào)控，磷酸化的eEF2能抑制BDNF的翻譯過程，氯胺酮通過降低eEF2激酶活性、抑制eEF2的磷酸化，從而促進(jìn)BDNF的翻譯[21]。原肌球蛋白相關(guān)激酶B(tropomysin related kinase B, Trk B)是BDNF的受體，BDNF-TrK B通路的激活在抑郁癥的治療中發(fā)揮重要作用[22]。

AMPAR是一種離子型谷氨酸受體，是大腦中負(fù)責(zé)快速突觸神經(jīng)傳導(dǎo)的主要受體[23]。Holz等[24]發(fā)現(xiàn)用氯胺酮激活A(yù)MPAR，能產(chǎn)生快速抗抑郁效果。Maeng等[25]使用NBQX(一種高度選擇性AMPAR拮抗劑)進(jìn)行預(yù)處理減弱了氯胺酮誘導(dǎo)的抗抑郁效果，表明氯胺酮的抗抑郁作用依賴于關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路中AMPAR的激活。氯胺酮既可以直接激活A(yù)MPAR，也可以通過拮抗NMDAR促進(jìn)谷氨酸釋放間接激活A(yù)MPAR起到抗抑郁作用。氯胺酮激活A(yù)MPAR后，引起L型電壓依賴性鈣離子通道開放，刺激BNDF釋放，增強(qiáng)其抗抑郁作用。HNK是氯胺酮在肝臟內(nèi)代謝的產(chǎn)物，Zanos等[26]發(fā)現(xiàn)了HNK對(duì)氯胺酮的抗抑郁作用至關(guān)重要，并且這些抗抑郁作用與NMDAR抑制作用無關(guān)，但涉及AMPAR的早期和持續(xù)活化，HNK能夠激活A(yù)MPAR產(chǎn)生持續(xù)抗抑郁作用。

NMDAR是一種離子型谷氨酸受體,通常是由2個(gè)GluN1和兩個(gè)GluN2亞基構(gòu)成的異四聚體。Mg2+以電壓依賴性方式阻斷NMDAR通道，故激活NMDAR需要在GluN1和GluN2亞基上同時(shí)結(jié)合L-谷氨酸和甘氨酸/D-絲氨酸，通過突觸后膜去極化減輕Mg2+引起的電壓依賴性通道阻滯，導(dǎo)致Ca2+涌入，激活NMDAR[27]。NMDAR廣泛分布于大腦皮層，海馬體，LHb等。諸多研究表明，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能與NMDAR的數(shù)量和活性異常相關(guān)[28-29]。Yang等[30]發(fā)現(xiàn)將NMDAR拮抗劑MK-801注射到社交失敗壓力模型小鼠腹腔中能產(chǎn)生抗抑郁效果。其它NMDAR拮抗劑(如CGP 37849)也被發(fā)現(xiàn)具有抗抑郁作用[31]，NMDAR受體拮抗劑氯胺酮能夠通過阻斷谷氨酸對(duì)NMDAR的作用直接發(fā)揮抗抑郁作用[32]。此外，氯胺酮可選擇性地阻斷γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)能抑制性中間神經(jīng)元上表達(dá)的NMDAR，導(dǎo)致GABA能中間神經(jīng)元活性下降，錐體神經(jīng)元去抑制，進(jìn)一步導(dǎo)致其向突觸間隙釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸增多[33]。谷氨酸增多能進(jìn)一步激活A(yù)MPAR，提高BDNF的水平。NMDAR被激活能使eEF2激酶活性升高，抑制BDNF的翻譯。氯胺酮對(duì)NMDAR的抑制作用，能提高BDNF的翻譯速度。見圖1。

圖1 氯胺酮抗抑郁的作用機(jī)制[21，34]Fig.1 The mechanism of ketamine against depression[21，34]A： 氯胺酮抗抑郁的谷氨酸能神經(jīng)傳遞機(jī)制,1： 氯胺酮拮抗NMDAR，2： GABA能中間神經(jīng)元活性降低、GABA的釋放減少，3： 錐體神經(jīng)元去抑制、谷氨酸釋放增加，4： 谷氨酸激活A(yù)MPAR、BDNF釋放增加，5： BNNF-TrKB通路被激活，6： 氯胺酮激活A(yù)MPAR，7： 氯胺酮抑制NMDAR、BDNF翻譯速度加快，8： 氯胺酮在肝臟內(nèi)代謝為HNK，9： HNK激活A(yù)MPAR； B： 氯胺酮抗抑郁的神經(jīng)環(huán)路機(jī)制,1： 抑郁狀態(tài)下LHb簇狀發(fā)電活動(dòng)顯著增多、抑制其下游的獎(jiǎng)賞中心，2： 氯胺酮阻斷LHb神經(jīng)元NMDAR依賴性簇狀放電活動(dòng)、獎(jiǎng)賞中心活性增高

LHb是一個(gè)非常保守的腦部結(jié)構(gòu)，包含的絕大多數(shù)神經(jīng)元為谷氨酸能神經(jīng)元，形成的突觸含有大量的谷氨酸受體，其在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。LHb是“抗獎(jiǎng)賞中心”，在焦慮、抑郁狀態(tài)下及受到厭惡性刺激LHb神經(jīng)元活性升高。Yang等[34]發(fā)現(xiàn)氯胺酮能夠阻斷LHb神經(jīng)元NMDAR依賴性簇狀放電活動(dòng)，短時(shí)間內(nèi)即可對(duì)大鼠和小鼠抑郁模型發(fā)揮快速抗抑郁作用。藥理學(xué)和動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)表明，NMDAR以及低壓敏感的T型鈣通道的異常激活共同引起LHb簇狀放電顯著增加，氯胺酮通過阻滯NMDAR或低壓敏感的T型鈣通道能夠誘導(dǎo)快速抗抑郁作用。LHb接收來自邊緣前腦和基底神經(jīng)節(jié)的輸入，并主要靶向中腦單胺能獎(jiǎng)賞中心[35]。單胺能獎(jiǎng)賞中心和抑郁癥密切相關(guān)，抑郁癥患者單胺能獎(jiǎng)賞中心活性下降，多巴胺的釋放減少。氯胺酮通過阻斷LHb神經(jīng)元的NMDAR依賴性簇狀放電來解禁下游的單胺能獎(jiǎng)賞中心，促進(jìn)多巴胺的釋放，從而迅速提高情緒，改善抑郁癥狀。

2 艾司氯胺酮

2.1 艾司氯胺酮的抗抑郁作用

艾司氯胺酮于1997年在德國作為麻醉劑被引入醫(yī)療用途，適應(yīng)證與氯胺酮類似。臨床上常用于與鎮(zhèn)靜類麻醉藥(如丙泊酚)聯(lián)合誘導(dǎo)和實(shí)施全身麻醉。艾司氯胺酮是氯胺酮的S對(duì)映異構(gòu)體，同為NMDAR拮抗劑，能夠起到抗抑郁作用。Singh等[36]開展了一項(xiàng)成人靜脈注射艾司氯胺酮抗抑郁的雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床研究，結(jié)果顯示靜脈輸注亞麻醉的艾司氯胺酮40 min后，在TRD患者中迅速出現(xiàn)強(qiáng)大的抗抑郁作用，患者的抑郁癥狀明顯減輕。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[37]發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮鼻噴劑對(duì)TRD患者的具有臨床作用(相對(duì)于安慰劑)，其MADRS評(píng)分下降證明了這一點(diǎn)。艾司氯胺酮?jiǎng)┝颗c抗抑郁作用之間存在顯著相關(guān)性，并且抑郁癥癥狀的改善可以通過較低的頻率服用艾司氯胺酮來維持。Canuso等[38]開展一項(xiàng)關(guān)于艾司氯胺酮是否可以快速消除重度抑郁癥患者的自殺想法的臨床試驗(yàn)。給予重度抑郁癥患者84 mg艾司氯胺酮鼻噴劑，之后使用MADRS進(jìn)行多次評(píng)分。試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑相比，重度抑郁癥患者可在吸入艾司氯胺酮鼻噴劑4 h內(nèi)顯著改善抑郁癥狀，并能迅速消除重度抑郁癥患者的自殺想法。

2.2 艾司氯胺酮的抗抑郁機(jī)制

艾司氯胺酮是氯胺酮的S對(duì)映異構(gòu)體，也是一種NMDA受體拮抗劑，故艾司氯胺酮有很多和氯胺酮相同的抗抑郁機(jī)制。比如直接拮抗NMDA受體，增加大腦海馬體BDNF水平等。但是艾司氯胺酮抗抑郁機(jī)制和氯胺酮并不完全相同。如艾司氯胺酮對(duì)NMDAR的親和力是氯胺酮的2倍，但是氯胺酮對(duì)AMPAR的親和力高于艾司氯胺酮[39]。相較氯胺酮，艾司氯胺酮抗抑郁作用更多是抑制谷氨酸對(duì)NMDAR的作用，而氯胺酮能更有效的激活A(yù)MPAR通路。

3 丙泊酚

3.1 丙泊酚的抗抑郁作用

丙泊酚是臨床常用的靜脈麻醉藥，被用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。丙泊酚已被提出具有多種麻醉作用機(jī)制，既可以通過增強(qiáng)GABA A受體的活性，也可以作為GABA A受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑發(fā)揮作用，并且丙泊酚也具有GABA A受體激動(dòng)劑的作用[40]。Mickey等[7]開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床研究，表明高劑量丙泊酚治療抑郁是可行的。異丙酚會(huì)觸發(fā)快速持久的抗抑郁作用，類似于電休克療法，但副作用較少。該研究中10名中度至重度抗藥性抑郁癥的參與者分別接受了10次丙泊酚輸注，每次維持15 min爆發(fā)抑制的腦電圖活動(dòng)，之后使用24項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表進(jìn)行評(píng)分。結(jié)果顯示所有受試者對(duì)丙泊酚的治療均能良好耐受，并且蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估得分保持穩(wěn)定，漢密爾頓評(píng)分平均降低20分(范圍0～45分)。10名受試者中有6名符合緩解標(biāo)準(zhǔn)(改善率>50%)。6名丙泊酚應(yīng)答者中有5名保持良好狀態(tài)至少3個(gè)月。

3.2 丙泊酚的抗抑郁機(jī)制

當(dāng)前丙泊酚的抗抑郁機(jī)制仍不明確，有研究表明丙泊酚具有抑制NMDA受體的功能[41]，這或許是其具有抗抑郁效果的機(jī)制之一。由于丙泊酚發(fā)揮抗抑郁作用需要大劑量，深度麻醉，腦電圖上表現(xiàn)為維持一段時(shí)間的爆發(fā)抑制。因此丙泊酚的抗抑郁機(jī)制或許與電休克療法類似。通過使大腦皮層廣泛放電，體內(nèi)去甲腎上腺素合成與攝取增加，提高對(duì)5羥色胺能神經(jīng)元的敏感性以達(dá)到抗抑郁的作用。

4 異氟烷

4.1 異氟烷的抗抑郁作用

異氟烷是常用的吸入性全身麻醉劑。1985年Langer等[8]發(fā)現(xiàn)異氟烷具有抗抑郁作用。隨后的研究改變了藥物，劑量或治療次數(shù)，但未能復(fù)制這種成功，使有關(guān)異氟烷抗抑郁作用的研究中斷。Weeks等[42]現(xiàn)在重新確認(rèn)異氟烷具有與ECT相當(dāng)?shù)目挂钟糇饔茫⑶沂褂卯惙檫M(jìn)行抗抑郁治療對(duì)認(rèn)知的不良影響較小。這項(xiàng)臨床研究將藥物難治性抑郁癥患者隨機(jī)分成兩組，接受電休克療法或異氟烷治療。結(jié)果在治療后和4周的隨訪中，發(fā)現(xiàn)兩種治療均使抑郁評(píng)分顯著降低，患者的抑郁癥狀改善，表明異氟烷具有抗抑郁作用。

4.2 異氟烷的抗抑郁機(jī)制

Antila等[43]發(fā)現(xiàn)單一異氟烷麻醉可在習(xí)得性無助模型中(一種急性抑郁癥模型)產(chǎn)生抗抑郁樣的行為效應(yīng)，并調(diào)節(jié)與快速抗抑郁劑氯胺酮的作用機(jī)制有關(guān)的分子事件： 激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子受體TrkB。Zhang等[44]的研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷在慢性不可預(yù)見性動(dòng)物應(yīng)激模型中具有快速的抗抑郁樣作用，而BDNF-TrkB信號(hào)通路的激活在異氟烷的抗抑郁作用中起著重要作用。

5 一氧化二氮(nitrous oxide, N2O)

5.1 N2O的抗抑郁作用

N2O由于其麻醉和減輕疼痛的作用而在醫(yī)學(xué)上具有重要的用途。N2O是一種N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗劑[45]。NMDA受體拮抗劑(如氯胺酮)對(duì)患有TRD的患者具有快速的抗抑郁作用。Nagele等[9]假設(shè)N2O也可能是TRD的快速治療藥物。他們將20名TRD患者隨機(jī)分配為1 h吸入50%N2O/50%氧氣(試驗(yàn)組)或50%氮?dú)?50%氧氣(對(duì)照組)。評(píng)價(jià)指標(biāo)是治療后2 h和24 h的21項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表的變化。結(jié)果顯示，和基線對(duì)比試驗(yàn)組治療2 h評(píng)分均值下降4.8分(P=0.002),24 h評(píng)分下降5.5分(P<0.001)。對(duì)照組2 h 評(píng)分均分下降2.3分(P=0.14)，24 h評(píng)分均分下降2.8分(P=0.07)。表明N2O對(duì)TRD患者具有快速而顯著的抗抑郁作用[46]。

5.2 N2O的抗抑郁機(jī)制

N2O作為NMDAR拮抗劑是其發(fā)揮抗抑郁作用的重要原因[47]。既往研究表明，抑郁癥會(huì)導(dǎo)致海馬體萎縮，海馬體內(nèi)的神經(jīng)元減少[48]。NMDAR拮抗劑和其它抗抑郁藥發(fā)揮抗抑郁作用與其能促進(jìn)海馬體神經(jīng)生成有關(guān)。Chamaa等[49]發(fā)現(xiàn)，N2O能誘導(dǎo)成年大鼠海馬齒狀回中的細(xì)胞明顯增殖，這或許與其抗抑郁作用有關(guān)。

6 展 望

盡管科研人員對(duì)抑郁癥的研究和治療已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步，但依然不能解決臨床上所有的問題。氯胺酮療法的出現(xiàn)是幾十年來抗抑郁治療中最重要的突破。但是因其機(jī)制沒有十分清楚，且由于其成癮性高、不易管控等眾多原因，導(dǎo)致該療法并沒有進(jìn)入臨床。由于當(dāng)前的抗抑郁藥起效時(shí)間長達(dá)幾天甚至幾周，使得醫(yī)生在面對(duì)具有重度自殺傾向的患者時(shí)，只能選擇電休克療法。但是患者接受電休克療法后常出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，逆行性遺忘等嚴(yán)重副作用。2020年艾司氯胺酮被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于具有自殺傾向的抑郁癥患者的短期治療。這無疑給具有自殺傾向的患者帶來希望，但是艾司氯胺酮依然存在濫用的隱憂。丙泊酚，異氟烷，N2O等麻醉藥也被發(fā)現(xiàn)具有抗抑郁的效果。但是這些麻醉藥品抗抑郁的機(jī)制仍然不明。盡管當(dāng)前這些麻醉藥品還不能成為一線抗抑郁藥，但卻給研究人員攻克抑郁癥這一難題提供了更多的可能性。隨著研究人員對(duì)這些麻醉藥的抗抑郁機(jī)制的不斷探索，科研人員能更加深入的了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，幫助開發(fā)出新的抗抑郁藥物。