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    中藥凝膠貼膏劑中的常用藥物及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展△

    2021-09-06 03:45:10鄧玉瑩陳欣怡王晶謝雪晴王慧慧趙崢王春梅
    中國現(xiàn)代中藥 2021年7期
    關(guān)鍵詞:貼膏膏劑劑型

    鄧玉瑩,陳欣怡,王晶,謝雪晴,王慧慧,趙崢,王春梅

    北京中醫(yī)藥大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院,北京 102488

    凝膠貼膏(cataplasma)指原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑[1],在2000 年第一次被《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)收錄時(shí)稱“巴布劑”,《中國藥典》2010 年版修訂為“凝膠膏劑”,《中國藥典》2015 年版修訂為“凝膠貼膏”。中藥凝膠貼膏具有使用方便、刺激小、生物利用率高等優(yōu)點(diǎn),其作為外用制劑,還具有維持穩(wěn)態(tài)血藥濃度、延長給藥間隔、降低不良反應(yīng)等功能,可作為傳統(tǒng)糊劑、橡膠膏劑等的良好替代品。近年來,有關(guān)中藥凝膠貼膏的研制及應(yīng)用報(bào)道逐年增加,為探究什么中藥適宜于制成凝膠貼膏劑,這些凝膠貼膏劑更適用于哪些臨床病癥,本文根據(jù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析其適宜中藥及病癥的規(guī)律,為凝膠貼膏劑的深入研究及開發(fā)利用提供思路和參考。以“巴布劑”“凝膠膏”“凝膠貼膏”為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)(CNKI)上搜集了2009—2019 年與中藥凝膠貼膏制劑工藝及臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)145篇,從藥物組成、劑型變更及臨床應(yīng)用3 個(gè)部分進(jìn)行綜述。

    1 中藥凝膠貼膏使用藥物分析

    統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)中每種凝膠貼膏所使用藥物及其出現(xiàn)頻次,發(fā)現(xiàn)目前共有181 種中藥被用于中藥凝膠貼膏的研制,在相關(guān)145篇文獻(xiàn)中,被5篇及以上文獻(xiàn)所使用的中藥共37 味,其中《中國藥典》2015 年版規(guī)定的有毒藥5味,另有動物藥10味。

    1.1 常用藥物分析

    中藥凝膠貼膏配方中所用中藥及其在145 篇文獻(xiàn)中出現(xiàn)的頻次見表1。

    表1 中藥凝膠貼膏中常用藥味及出現(xiàn)頻次

    冰片、乳香、細(xì)辛、丁香、芥子等中藥皆富含揮發(fā)性成分,屬于傳統(tǒng)理論認(rèn)為的通經(jīng)走絡(luò)之品,現(xiàn)代研究也證明,冰片、乳香揮發(fā)油、丁香揮發(fā)油等成分具有良好的促透作用,其在發(fā)揮本身藥理作用的同時(shí)可以促進(jìn)處方中其他藥效成分透過皮膚。大黃、肉桂、吳茱萸、黃連等中藥屬于“氣味俱濃”之品,在凝膠貼膏中均可發(fā)揮良好的藥用效果。這與傳統(tǒng)中藥外治法多用通經(jīng)走絡(luò)、開竅透骨藥物為引,且認(rèn)為“氣味俱濃”者方能得力[2]的觀點(diǎn)比較吻合。

    1.2 凝膠貼膏劑中有毒藥分析

    在37 種凝膠貼膏常用中藥中,涉及《中國藥典》2015 年版收載的有毒藥共5 種,包括大毒藥川烏、草烏、馬錢子,有毒藥甘遂及小毒藥吳茱萸。處方中含上述有毒藥的凝膠貼膏占全部的25%。相較于口服劑型,有毒藥在凝膠貼膏中的運(yùn)用更廣泛,其可能與凝膠貼膏可以局部給藥、降低藥峰濃度、可隨時(shí)停藥等特點(diǎn)有關(guān),但含有毒藥的凝膠貼膏臨床安全性研究仍不容忽視。其中,烏頭生物堿類成分為川烏、草烏主要鎮(zhèn)痛成分,同時(shí)具有一過性心臟毒性。目前研究發(fā)現(xiàn),其具有一定的透皮性能,可適用于外用制劑[3]。馬錢子具有一定皮膚刺激性,《中國藥典》2015 年版記載其外用不宜大面積涂敷,故在凝膠貼膏研究中應(yīng)控制其貼敷面積。值得注意的是,雷公藤雖未被《中國藥典》2015 年版收錄,但其有效成分雷公藤甲素有明確的肝毒性及生殖毒性,尤其是對男性生殖系統(tǒng)影響更大[4],應(yīng)引起有關(guān)臨床試驗(yàn)的注意。在目前中藥凝膠貼膏研究中,鮮有研究對毒性藥物使用可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)梳理,臨床研究中含毒性藥凝膠貼膏日貼敷劑量也未有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3 動物藥分析

    動物藥在凝膠貼膏中也有一定的使用,見表2。

    表2 中藥凝膠貼膏中使用的動物藥及其出現(xiàn)頻次

    動物藥多為血肉有情之品,地龍、鹿角片、龜板等均在此列,具有滋補(bǔ)強(qiáng)壯、填精益血功能[5]?!吨袊幍洹?015 年版共收載中藥618 味,其中動物藥55 味,占比約為9%,但其在凝膠貼膏中使用比例為5.5%。限制動物藥在凝膠貼膏中應(yīng)用的原因,一方面是其有效成分多為大分子成分或多肽,是否可經(jīng)皮滲透尚需深入研究;另一方面也可能與動物藥質(zhì)量難以控制有關(guān)。有報(bào)道,在2013年和2015年全國中藥材及飲片質(zhì)量抽檢結(jié)果中,動物藥不合格率較高,不合格原因多為摻入偽品,嚴(yán)重影響臨床用藥的安全[6]。也有研究認(rèn)為,目前動物藥的重金屬與有害元素殘留研究不系統(tǒng)、不深入,部分動物藥如地龍、蟬蛻等品種的重金屬總限量并未收錄《中國藥典》2015 年版中,應(yīng)制定適合我國當(dāng)前國情的動物藥重金屬形態(tài)限量標(biāo)準(zhǔn)[7]。

    1.4 藥物功效關(guān)聯(lián)分析

    統(tǒng)計(jì)部分常用中藥使用特點(diǎn),在大黃古今用藥規(guī)律分析中發(fā)現(xiàn)[8],其在透皮制劑中主要發(fā)揮涼血解毒功效并常用于外科,同時(shí),內(nèi)服大黃主要為涼血解毒和瀉下攻積。大黃中沒食子酸、兒茶素等成分可以促進(jìn)血小板凝集,蒽醌類衍生物有改善微循環(huán)作用,以上成分均可透過皮膚,而結(jié)合性蒽醌類成分需要在腸道中才能起到良好瀉下作用[9]。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),在23 篇使用大黃的文獻(xiàn)中,主治為跌打損傷、軟組織挫傷者占比為57%,治療便秘者僅4%,說明外用制劑能較好發(fā)揮大黃涼血止血、祛瘀痛經(jīng)的作用,不適用于瀉下攻積。含延胡索、細(xì)辛的凝膠貼膏功效多為治療各種哮喘,分別占其相關(guān)文獻(xiàn)的36%、37%。有研究統(tǒng)計(jì)歷年來穴位貼敷治療支氣管哮喘的中藥組成規(guī)律,發(fā)現(xiàn)延胡索出現(xiàn)頻率為8.53%,細(xì)辛為10.79%,其基本配伍為白芥子、細(xì)辛、延胡索、甘遂[10],說明以延胡索、細(xì)辛等制成的中藥凝膠貼膏在治療哮喘方面有一定發(fā)展?jié)摿?。?xì)辛揮發(fā)油是抗哮喘的有效活性成分,且具有一定促透作用[11],加之其有一定毒性,需要嚴(yán)格控制內(nèi)服用量,故更適用皮膚給藥。而值得注意的是,延胡索乙素為延胡索主要成分,但日透皮量遠(yuǎn)低于臨床肌注有效劑量[12],這限制了其經(jīng)皮給藥的潛力,相關(guān)研究者應(yīng)關(guān)注優(yōu)化延胡索乙素在凝膠貼膏中的釋放與透皮性能,以起到更好的治療效果。冰片內(nèi)服主要起到中樞興奮和調(diào)節(jié)血腦屏障作用,外用方主要利用其抗感染、抗炎、止痛、促透等功效[13],含冰片的凝膠貼膏功效分布較為平均,側(cè)面說明研究者更看重其促透功能。當(dāng)歸為臨床常用藥,在《中國藥典》2015 年版中,用于治療婦科疾病的含當(dāng)歸方劑最多,占26.7%[14],而含當(dāng)歸凝膠貼膏有25%用于治療痛經(jīng)、乳腺增生等婦科疾病,占比相當(dāng),同時(shí)有45%的文獻(xiàn)使用當(dāng)歸外治跌打損傷,說明凝膠貼膏研究更看重當(dāng)歸在骨傷科的應(yīng)用,當(dāng)歸中的阿魏酸具有抗血小板凝集作用[15],其也是透皮性能研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。乳香-沒藥為常用藥對,其消腫止痛功效在凝膠貼膏中大量使用,揮發(fā)油為其主要成分[16]。有研究發(fā)現(xiàn),其混合揮發(fā)油促透能力優(yōu)于氮酮[17],提示乳香-沒藥藥對可提取揮發(fā)油后加入凝膠貼膏中,代替促透劑起到“藥輔合一”的作用。丁香、肉桂經(jīng)常配伍使用,其功效多集中在對消化系統(tǒng)的調(diào)整,包括治療腹瀉和胃腸排空障礙,其有效成分為丁香酚、桂皮醛等,同樣可以起到良好的促透作用[18]。

    2 中藥凝膠貼膏原劑型分析

    分析改進(jìn)劑型的文獻(xiàn)共56 篇,發(fā)現(xiàn)除傳統(tǒng)外用中藥劑型如散劑、油膏、丸劑、洗劑、酊劑可將劑型改進(jìn)為凝膠貼膏外,部分口服制劑如湯劑、丸劑也被改進(jìn)為凝膠貼膏劑,見圖1。

    圖1 中藥凝膠貼膏原劑型種類及比例

    在目前臨床研究中,散劑的使用多為與蜂蜜、生姜汁等混合后外敷,也存在散劑穴位貼敷的方法,散劑外敷可根據(jù)臨床需要隨時(shí)配置,方便根據(jù)辨證結(jié)果加減應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)[19],但存在易污染衣物,生物利用度低,患者依從性差等缺點(diǎn)。軟膏劑中包括藥膏、油脂型軟膏、藥物細(xì)粉調(diào)和凡士林等,膏藥中主要為黑膏藥,兩者同樣具有使用不便、易過敏等缺點(diǎn)[20]。熏洗劑中包括熏劑、洗劑、水浸膏等,目前多用于治療關(guān)節(jié)腫痛??诜苿┌珓?、丸劑和膠囊劑,皆有研究者將其改為凝膠貼膏劑。將口服制劑改變?yōu)橥庥弥苿儆诟淖兘o藥途徑,藥物的吸收代謝等皆發(fā)生改變,但目前文獻(xiàn)尚未對其合理性進(jìn)行研究。2009—2018 年,除2015 年發(fā)表凝膠貼膏劑型改進(jìn)類文章10 篇外,其余每年劑型改進(jìn)類文章4~6 篇,呈穩(wěn)定趨勢,且基本均為醫(yī)院制劑劑型改進(jìn),說明目前傳統(tǒng)外用制劑現(xiàn)代化研究平穩(wěn)進(jìn)行。

    凝膠貼膏劑作為透皮給藥系統(tǒng)的重要組成部分,可在局部或全身起到治療作用,起效機(jī)制包括藥物釋放、滲透及吸收進(jìn)入血液循環(huán)3 個(gè)步驟,即藥物從基質(zhì)中脫離出來,并擴(kuò)散釋放到皮膚表面,藥物穿過表皮進(jìn)而對局部組織起治療作用,通過皮膚微循環(huán)進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生全身作用。藥物釋放速度受基質(zhì)交聯(lián)程度、藥物與基質(zhì)相容性影響,而相對分子質(zhì)量>600 的化合物較難透過皮膚。目前,凝膠貼膏劑基質(zhì)多為水溶性基質(zhì),大量使用保濕劑甘油,一方面可以增加脂溶性藥物的溶解度;另一方面可以促進(jìn)皮膚水合作用,有利于藥物滲透,能更好發(fā)揮藥物療效。因此,近年來將中藥制成凝膠貼膏劑的研究越來越多。湯劑等口服制劑具有靶向性差、起效慢、使用不便、患者服藥依從性差等特點(diǎn),將其改為凝膠貼膏劑,藥效成分可直達(dá)病所,既體現(xiàn)中醫(yī)“內(nèi)病外治”的精神,又可延長作用時(shí)間,有利于藥效的發(fā)揮。但口服制劑原成分多為水溶性大分子,如多糖、多肽、苷類成分等,其是否可以透過皮膚屏障起到治療作用仍需更多的研究,且改變給藥方式必然導(dǎo)致血藥濃度改變,這是否會改變藥物療效仍需慎重討論。在統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn),有近1/5的凝膠貼膏劑由口服制劑改良而來,但并無研究對劑型改變前后入血成分、血藥濃度進(jìn)行考察,未來將其他劑型改為凝膠貼膏劑的應(yīng)更多考慮生物等效性原則。

    3 中藥凝膠貼膏應(yīng)用分析

    目前,中藥凝膠貼膏相關(guān)研究較多,其功效主治繁多,包括外傷、兒科、癌癥輔助治療等,但經(jīng)過臨床檢驗(yàn)者相對較少,臨床研究數(shù)占全部研究數(shù)不足25%。

    3.1 主治研究

    《理瀹駢文》中記載:“外治之理,即內(nèi)治之理,外治之藥,亦即內(nèi)治之藥,所異者法耳,……,膏可以統(tǒng)治百病”[2],認(rèn)為內(nèi)治與外治原理相通,外用膏藥的治療范圍不應(yīng)局限于外科疾病,在內(nèi)科也大有可為。有研究認(rèn)為,中藥凝膠貼膏應(yīng)用范圍大,可廣泛用于骨外科、皮膚科、軟組織損傷等,且在以下3 個(gè)方面具有良好的適應(yīng)范圍:適用于不宜口服藥物的病人,其中包括兒科患者、癌癥晚期患者等;適用于口服生物利用度低的藥物;且尤其適用于骨科患者、局部病變患者等[21]。本文對近10 年來145 篇中藥凝膠貼膏文獻(xiàn)中所記載功效主治進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后發(fā)現(xiàn),與傳統(tǒng)印象不同的是,目前中藥凝膠貼膏不僅常用于骨科和皮膚科,在兒科、婦科各種疾病中也能起到治療作用,甚至可以通過局部貼敷治療肝腎疾病。這說明隨著研究的不斷深入,中藥凝膠貼膏的適用范圍不斷擴(kuò)大,其實(shí)用性越來越高。中藥凝膠貼膏主治包括癌癥輔助治療,如緩解化療后消化道癥狀、癌性腹水、癌痛等;外傷及骨折后治療,如止痛、治療跌打損傷、加快傷口愈合、修復(fù)軟組織損傷、治療不同原因引起的骨折等;兒科疾病的治療,包括兒童消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)疾病等;關(guān)節(jié)炎的治療,如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)增生、腰間盤突出、痛風(fēng)、各種骨關(guān)節(jié)炎及其引起的疼痛等;肝腎疾病的治療,如肝纖維化、肝病腹水、膿毒癥急性腎損傷、腎衰竭等;婦科疾病的治療,如痛經(jīng)、乳腺增生及月經(jīng)不調(diào)等;還用于呼吸道、消化道疾病的治療,同時(shí)也有部分中藥凝膠貼膏用于治療心腦血管疾病、皮膚病、痔瘡等。大部分凝膠貼膏的治療方法為直接貼敷于患處或疾病相關(guān)的經(jīng)絡(luò)、穴位上,貼敷時(shí)間為4~8 h不等,也有少部分給藥時(shí)間可達(dá)到1~2 d。目前,中藥凝膠貼膏的治療范圍已經(jīng)從傳統(tǒng)的治療外傷、關(guān)節(jié)炎、皮膚病等方面逐漸擴(kuò)大,說明現(xiàn)代對中藥凝膠貼膏的研究更為深入,更多的主治、適應(yīng)證被開發(fā)出來,但相應(yīng)的臨床研究尚顯不足。

    3.2 臨床研究進(jìn)展

    近10 年來,中藥凝膠貼膏臨床研究相對于制劑研究較少,共有34篇文獻(xiàn),涉及適應(yīng)證24種,其適應(yīng)證較為零散,少有針對某一主治的大量臨床研究,且多為藥效學(xué)研究,鮮有藥動學(xué)及安全性研究。近10年主治及臨床研究數(shù)見表3。

    表3 近10年中藥凝膠貼膏臨床研究適應(yīng)證及研究數(shù)

    可以發(fā)現(xiàn),目前中藥凝膠貼膏臨床研究范圍較大,在消化道疾病、兒科疾病、癌癥術(shù)后、心腦血管疾病、關(guān)節(jié)炎、結(jié)核病、腎病、婦科疾病、骨折及外傷方面皆有涉及,但大部分僅被1 個(gè)研究者所報(bào)道,實(shí)驗(yàn)樣本也較少,各文獻(xiàn)所用實(shí)驗(yàn)組人數(shù)多數(shù)在50 人左右,說明對中藥凝膠貼膏臨床應(yīng)用的研究尚顯不足。

    臨床試驗(yàn)中對照組治療方法主要為陽性對照,陰性對照較少,且鮮有雙盲實(shí)驗(yàn)。陽性藥物對照包括中藥對照和化學(xué)藥對照:中藥對照組多為改良前劑型與凝膠貼膏劑進(jìn)行比較,如膏藥、散劑外敷等,也有研究使用中藥湯劑口服作為對照藥物,還有1 例研究比較了同一藥物不同劑型(散劑、涂膜劑、凝膠貼膏劑)的治療效果;化學(xué)藥對照組多為化學(xué)藥口服或外敷,也有研究同時(shí)以2 種化學(xué)藥作為多重對照。陰性對照組多為在聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)上,減去受試藥物作為對照組,并無安慰劑組,其結(jié)果可以說明受試藥物在和其他藥物連用時(shí)產(chǎn)生一定療效,但難以說明藥物在單獨(dú)使用時(shí)是否仍有治療作用。后續(xù)臨床試驗(yàn)研究應(yīng)增加對照組藥物選擇的合理性,盡量選擇合適的陽性對照藥物、使用安慰劑作為陰性對照,更好地驗(yàn)證中藥凝膠貼膏療效。

    4 前景展望

    凝膠膏劑作為透皮給藥新劑型,在臨床應(yīng)用中已顯示出明顯的優(yōu)勢。后續(xù)研究可針對不同毒性藥物制定適宜的動物毒理實(shí)驗(yàn),為臨床研究提供一定借鑒;同時(shí)根據(jù)《中國藥典》2015 年版中毒性藥物的日用量、毒性成分透皮劑量和口服入血劑量的比值制定毒性藥凝膠貼膏日貼敷劑量;還可以在臨床使用中加強(qiáng)對其不良反應(yīng)的檢測,做到更安全有效地使用含毒性藥物的中藥凝膠貼膏。在未來傳統(tǒng)劑型改進(jìn)為凝膠貼膏劑的研究中,研究者可更多關(guān)注凝膠貼膏基質(zhì)與藥效間的關(guān)系,如不同凝膠貼膏基質(zhì)是否會改變藥物的釋放及透皮,同時(shí)通過體外透皮實(shí)驗(yàn)、藥動學(xué)檢測血藥濃度、動物實(shí)驗(yàn)或臨床試驗(yàn)等方式評價(jià)劑型改良前后的藥效,保證將傳統(tǒng)劑型改良為凝膠貼膏劑后有更好的療效。

    我國中藥凝膠貼膏產(chǎn)業(yè)發(fā)展并不順利,在藥智網(wǎng)(https://www.yaozh.com/)國產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫以“貼膏劑”為關(guān)鍵詞查詢發(fā)現(xiàn),明確為凝膠貼膏劑的上市藥物僅17 種,其中,中藥凝膠貼膏13 種,主治多為止痛或跌打損傷。同時(shí),發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)廠家共8 家,主要集中在哈爾濱和上海。4種化學(xué)藥凝膠貼膏均已采用交聯(lián)型凝膠貼膏基質(zhì),而中藥凝膠貼膏批準(zhǔn)日期均為2002 年或更早,此時(shí)仍使用非交聯(lián)型基質(zhì),側(cè)面說明中藥凝膠貼膏尚有改良和發(fā)展空間。中藥凝膠貼膏臨床前研究較多,但轉(zhuǎn)化為實(shí)際生產(chǎn)者少,這可能有以下3 點(diǎn)原因:一是我國目前生產(chǎn)凝膠貼膏的大型企業(yè)較少,且國產(chǎn)生產(chǎn)設(shè)備難以滿足現(xiàn)有生產(chǎn)需求;二是與成熟的貼膏配方相比,現(xiàn)有中藥凝膠貼膏基質(zhì)組成仍較簡單,以吲哚美辛凝膠貼膏為例,其使用的增稠劑在5 種以上,促透劑2 種、填充劑2 種、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑2 種,在多種輔料的共同作用下才得到性狀良好的凝膠貼膏;三是中藥本身性質(zhì)復(fù)雜,如中藥揮發(fā)油與凝膠貼膏相容性較差、中藥浸膏不利于膏體成型等原因增加了中藥凝膠貼膏產(chǎn)業(yè)化難度。針對以上原因,中藥凝膠貼膏生產(chǎn)廠家可引進(jìn)和制造更加自動化、一體化、規(guī)范化的制劑硬件設(shè)備;開發(fā)適用于凝膠貼膏制備的高分子材料,采用合適的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法與軟件,篩選兼顧成型與藥效的基質(zhì)處方,實(shí)現(xiàn)貼膏質(zhì)量可控[56];同時(shí),將超臨界萃取技術(shù)、包合技術(shù)、固體分散技術(shù)、微乳化技術(shù)等逐步用于解決中藥凝膠制劑中存在的載藥量、穩(wěn)定性、透皮吸收等問題[57]。

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