維生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療多囊卵巢綜合征患者的效果

趙宇，趙智萍

(鄭州頤和醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)為臨床常見代謝異常性綜合征，主要特征為多囊卵巢、雄激素血癥、排卵、月經(jīng)失調(diào)，以育齡期女性較為多見，發(fā)病率為6%～8%，可嚴重影響患者身體健康[1-3]。屈螺酮炔雌醇為臨床針對PCOS患者常用治療藥物，可有效調(diào)節(jié)機體高雄激素狀態(tài)，緩解病情，但單一用藥整體療效不理想。近年來，有研究指出，PCOS患者代謝紊亂和機體缺乏維生素D具有一定關聯(lián)性[4]。維生素D屬類固醇類衍生物，可參與機體生殖功能、胰島素分泌及免疫功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，miRNAs可參與PCOS發(fā)生、發(fā)展，調(diào)節(jié)激素生物合成與釋放[5]。但目前臨床關于維生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇能否通過調(diào)節(jié)miRNA基因相對表達量來改善病情鮮有報道。本研究選取2019年1月至2020年8月鄭州頤和醫(yī)院收治的112例PCOS患者作為研究對象，從療效、性激素水平、miRNAs基因相對表達量等方面探討維生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年8月鄭州頤和醫(yī)院收治的112例PCOS患者作為研究對象，按隨機數(shù)表法分成聯(lián)合組與常規(guī)組，各56例。聯(lián)合組年齡24～37歲，平均(30.14±2.27)歲；病程1～8 a，平均(4.52±1.39)a；常規(guī)組年齡22～35歲，平均(29.74±2.30)歲；病程1～7 a，平均(4.16±1.41)a。兩組年齡、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)鄭州頤和醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 選取標準(1)納入標準：①符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[6]診斷標準，且經(jīng)超聲及激素等相關檢查證實為PCOS；②非過敏體質(zhì)；③伴不同程度閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、無排卵、多毛、肥胖等癥狀；④對本研究知情并簽署同意書。(2)排除標準：①卵巢早衰；②依從性差；③合并嚴重器質(zhì)性病變；④認知障礙；⑤精神疾病史；⑥其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。虎呙庖呦到y(tǒng)疾??；⑧皮質(zhì)醇增多癥。

1.3 治療方法

1.3.1常規(guī)治療 兩組均接受常規(guī)對癥支持，控制飲食，如減少高脂、高糖攝入(膽固醇<300 mg·d-1)，低鹽(食鹽<6 g·d-1)，高纖維(>20 mg·d-1)，并鼓勵其進行運動，每次多于30 min，每周3～5次。

1.3.2常規(guī)組 接受屈螺酮炔雌醇(Jenapharm GmbH & Co.KG，國藥準字J20171071，規(guī)格：每片含炔雌醇0.03 mg和屈螺酮3 mg)治療，在經(jīng)期第1天口服，每次1片。

1.3.3聯(lián)合組 接受維生素D(山東達因海洋生物制藥股份有限公司，國藥準字H20183354)聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療，屈螺酮炔雌醇用法用量同常規(guī)組；維生素D每次400 IU，口服，每日1次。

1.4 療效評估標準兩組均于治療6個月后實施療效評估。閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、無排卵、多毛、肥胖等癥狀消失，性激素及脂代謝指標復常為顯效；上述癥狀顯著改善，性激素及脂代謝指標較治療前改善>50%為有效；未及上述標準為無效[7]。將有效、顯效納入總有效。

1.5 觀察指標(1)總有效率。(2)治療前、治療6個月性激素指標[促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)]水平。(3)治療前、治療6個月脂代謝指標[低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、甘油三酯(triglyceride，TG)]水平。(4)治療前、治療6個月氧化應激指標。以化學免疫發(fā)光法檢測丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。(5)治療前、治療6個月miRNA-93、miRNA-141相對表達量。

1.6 檢測方法取晨起空腹靜脈血4 mL，室溫凝固，以3 000 r·min-1的轉(zhuǎn)速離心10 min，半徑10 cm，分離取上層血清，將離心血清分為3份。(1)采用PCR技術測定miR-141、miR-93，采用miRNA Real-time PCR Assay kit(北京奧德萊)實時定量反映體系，ABI-step one(美國)實時反映PCR儀擴增反映，U6為內(nèi)參，實驗所用miRNA-141引物序列：5’-ATTCTAGAGGCCGAGGCGGCCGACATGT-3’；實驗所用miRNA-93引物序列：5’-CAAAGTGCTGTTCGTGCAGGTAG-3’，試劑盒購自珠海麗珠生物科技有限公司，以相對定量法計算miRNA相對量表達，以2-△△CT法分析基因相對表達量；(2)采用全自動生化分析儀(美國雅培生產(chǎn)，型號C18200)測定血清FSH、LH、E2、T、LDL-C、TC、HDL-C、TG水平；(3)采用化學免疫發(fā)光法檢測血清MDA、SOD水平，試劑盒購自武漢默沙克生物科技有限公司。

2 結(jié)果

2.1 療效聯(lián)合組總有效率高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 性激素指標治療6個月，聯(lián)合組血清LH、T水平低于常規(guī)組，血清E2、FSH水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組性激素指標比較

2.3 脂代謝指標治療6個月，聯(lián)合組TG、LDL-C、TC水平低于常規(guī)組，HDL-C水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組脂代謝指標比較

2.4 氧化應激指標治療6個月，聯(lián)合組血清MDA水平低于常規(guī)組，SOD水平高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組氧化應激指標比較

2.5 miRNA-93、miRNA-141相對表達量治療6個月，聯(lián)合組miRNA-93、miRNA-141相對表達量低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組miRNA-93、miRNA-141相對表達量比較

3 討論

PCOS為育齡期婦女常見病，病情復雜，且病理及生理改變牽連相對廣泛，如內(nèi)分泌代謝紊亂、卵巢結(jié)構(gòu)異常改變等，可引發(fā)激素水平異常，使下丘腦垂體性腺軸釋放節(jié)律紊亂，刺激卵泡細胞增生，雄激素不能正常轉(zhuǎn)變至雌激素，使FSH降低，嚴重可發(fā)生胰島素抵抗、脂肪代謝紊亂，嚴重影響患者生活質(zhì)量[8-9]。故臨床應采取有效治療，以提高患者生活質(zhì)量。

臨床針對PCOS患者多采用屈螺酮炔雌醇治療，其主要成分為屈螺酮和炔雌醇，前者具有天然孕激素(孕酮)，可通過抗雄激素抑制LH、T釋放，從而減少卵巢及腎上腺激素釋放雄激素，后者可補充機體雌激素，調(diào)節(jié)激素紊亂導致的高胰島素血癥、脂代謝紊亂狀態(tài)，從而緩解病情。但臨床實際應用時發(fā)現(xiàn)，單獨應用對部分患者效果欠佳。故聯(lián)合用藥已勢在必行。維生素D屬類固醇類衍生物，不僅能參與磷鈣代謝，還可參與機體生殖功能、胰島素分泌及免疫功能。朱曉霞等[10]研究發(fā)現(xiàn)，維生素D進入機體后，可對胰島素受體產(chǎn)生刺激作用，改善患者代謝因子與激素水平。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率較常規(guī)組高，治療6個月血清LH、T、TG、LDL-C、TC水平較常規(guī)組低，E2、FSH、HDL-C水平較常規(guī)組高，這與劉婷等[11]研究結(jié)果一致?？梢姡S生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療PCOS患者可進一步提高效果，調(diào)節(jié)性激素水平，改善脂代謝水平。

周婷婷等[12]研究發(fā)現(xiàn)，氧化應激可參與高雄激素癥及胰島素抵抗形成過程，激活絲氨酸激酶、還原型輔酶Ⅱ氧化鎂級聯(lián)反應，干擾胰島素受體細胞信號通路與傳導，從而抑制脂肪及組織對葡萄糖攝取及氧化，促使胰島β細胞敏感性降低，誘發(fā)胰島素抵抗，進而加重病情。血清MDA可反映機體自由基水平，其含量提高表明體內(nèi)自由基過高；SOD屬自由基清除劑，可減少過氧化產(chǎn)物對機體造成的損傷，抑制氧化應激反應[13]。另有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-141在PCOS發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，可調(diào)控機體細胞增殖、凋亡、生長與分化，通過PI3K信號通路影響PCOS發(fā)病，在PCOS患者機體中相對表達量較高[14]；miRNA-93在PCOS患者脂肪組織內(nèi)表達上調(diào)，可促使GLUT4表達下降，對胰島素抵抗具有促進作用，從而加重病情[15]。以往臨床研究主要從胰島素抵抗、性激素水平、療效等方面分析維生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇的治療效果，鮮有從氧化應激、miRNA-19a、miRNA-375基因表達方面進行研究。本研究結(jié)果顯示，治療6個月聯(lián)合組血清MDA水平及miRNA-93、miRNA-141相對表達量較常規(guī)組低，SOD水平較常規(guī)組高?？梢姡S生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療PCOS患者可有效調(diào)節(jié)miRNA-93、miRNA-141基因相對表達量，緩解氧化應激，更利于促進患者身體康復。

綜上所述，維生素D聯(lián)合屈螺酮炔雌醇治療PCOS患者效果確切，可有效調(diào)節(jié)性激素及miRNA-93、miRNA-141基因相對表達量，改善脂代謝水平，緩解氧化應激。