恩度聯(lián)合DP方案治療晚期肺鱗癌的效果

劉丘崗，翟展藝，李寧寧，馬玲

(駐馬店市中心醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，河南 駐馬店 463000)

晚期肺鱗癌的癌細胞易發(fā)生擴散轉(zhuǎn)移，手術切除病灶有限，因而多選擇放療、化療等治療方案。其中鉑類聯(lián)合化療是較為常用的方案，可延長患者的生存時間。但有研究發(fā)現(xiàn)，單純的化療方案臨床總緩解率不甚理想，腫瘤擴散與轉(zhuǎn)移仍無法有效解決[1]，因而尋找更為有效的治療方案具有一定的必要性。恩度可抑制腫瘤新生血管，加快癌細胞凋亡，抑制癌細胞轉(zhuǎn)移、擴散，且毒副作用較少[2]。本研究旨在探討恩度聯(lián)合多西他賽和順鉑(docetaxel and cisplatin，DP)方案治療晚期肺鱗癌的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究經(jīng)駐馬店市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，選擇2017年11月至2019年11月駐馬店市中心醫(yī)院收治的120例晚期肺鱗癌患者作為研究對象，均簽署知情同意書。(1)納入標準：①符合肺鱗癌相關診斷標準[3]；②腫瘤分期為Ⅲ期或Ⅳ期；③肺部至少有1處可評估的病灶；④預計生存時間>3個月，且東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)(Eastern cooperative oncology group，ECOG)[4]評分為0～2分；⑤完成上述方案治療，且治療后定期接受電話或門診方式隨訪，隨訪1 a，至患者病死或至隨訪截止日期結束隨訪。(2)排除標準：①既往進行抗腫瘤治療；②心、肝、腎等器官功能障礙；③對本研究藥物過敏。按隨機數(shù)表法分為對照組(60例)與觀察組(60例)。對照組中男41例，女19例；年齡42～78歲，平均(65.22±5.14)歲；TNM分期[5]ⅢA期18例，ⅢB期22例，Ⅳ期20例。觀察組中男38例，女22例；年齡44～83歲，平均(64.26±6.17)歲；TNM分期ⅢA期20例，ⅢB期21例，Ⅳ期19例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 化療前1 d開始口服地塞米松片(河南省廣康藥業(yè)有限公司，國藥準字H41021329)，每次3.75 mg，每日2次，連用3 d；法莫替丁[安斯泰來制藥(中國)有限公司，國藥準字H20033425]口服，每次10 mg，每日2次，連用3 d?；熐?0 min采用3 mg格拉司瓊[華潤雙鶴利民藥業(yè)(濟南)有限公司，國藥準字H20045048]溶入生理鹽水10 mL靜脈推注預防嘔吐。DP具體方案：第1天、第8天采用75 mg·m-2多西他賽(Aventis Pharma S.A，注冊證號H20150133)溶于250 mL生理鹽水靜脈滴注，時間為1 h；第2～4天采用75 mg·m-2順鉑(Hospira Australia Pty Ltd，注冊證號H20140372)溶于生理鹽水500 mL靜脈滴注3 h。治療期間根據(jù)患者情況進行止吐、水化等處理。以21 d為1個治療周期，需治療4個周期。

1.2.2觀察組 采用恩度聯(lián)合DP方案化療治療：接受DP方案時(化療前用藥與DP化療方案與對照組一致)，于第1～9天采用15 mg恩度(山東先聲生物制藥有限公司，國藥準字S20050088)溶入生理鹽水250 mL，使用DPfusion VP1輸液泵(長沙迪普美醫(yī)療科技有限公司)進行靜脈泵入，速度為每小時11 mL?；熎陂g不良反應處理與對照組一致。以21 d為1個治療周期，需治療4個周期。

1.3 評價指標治療4個周期后，比較兩組近期療效、腫瘤標志物及藥物毒副反應。(1)近期療效：治療4個周期后，參照RECIST 1.1[6]評估實體瘤治療效果。完全緩解(complete response，CR)為病灶消失且維持≥4周；部分緩解(partial response，PR)為病灶縮小>30%，且4周內(nèi)無新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)為介于PR與PD之間；疾病進展(progressive disease，PD)為病灶增大>20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率(overall response rate，ORR)為CR例數(shù)與PR例數(shù)之和與總例數(shù)之比。(2)腫瘤標志物：治療前、治療4個周期后，于清晨7:00—9:00取患者空腹肘靜脈血2～3 mL，以離心半徑13.5 cm，3 500 r·min-1離心15 min，取上層血清，采用貝克曼庫爾特UniCel DxI 800全自動化學發(fā)光儀檢測癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。(3)藥物毒副反應：參照《臨床腫瘤學手冊》[7]評估治療期間肝功能損傷、白細胞減少、血小板數(shù)目減少等情況。(4)生存情況：全部入院患者治療后均獲得隨訪結果，存活對象隨訪時間為從治療開始至隨訪結束(2020年11月)；病死對象從治療開始至終點事件發(fā)生(全因死亡)。隨訪人員每1個月對患者進行電話隨訪，患者每3個月到院復查。

2 結果

2.1 近期療效治療4個周期后，觀察組ORR高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者近期療效對比(n，%)

2.2 腫瘤標志物治療前，兩組CEA、CA125水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療4個周期后，兩組CEA、CA125水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物對比

2.3 藥物毒副反應治療期間，兩組肝功能損傷、白細胞減少、血小板數(shù)目減少及惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者藥物毒副反應比較[n(%)]

2.4 生存情況所有患者均獲得1 a的隨訪，隨訪時間至2020年11月，對照組存活33例，病死27例，總體生存時間為11.250個月(95% CI：10.651～11.849個月)；觀察組存活44例，病死16例，總體生存時間為11.283個月(95% CI：10.928～11.638個月)，觀察組患者生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.049)。見圖1。

圖1 治療1 a后Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

對于一般狀況良好的晚期肺鱗癌患者，通過化療可改善其臨床癥狀，其中DP方案中多西他賽可阻斷細胞的有絲分裂，抑制腫瘤生長；順鉑可影響細胞的DNA功能，干擾其復制，進而控制腫瘤增殖，是目前較為常用的化療方案。但部分患者臨床療效較差，因而需選用更有效的方案。

腫瘤的生長、增殖依賴于新生血管，可通過新生血管而獲取營養(yǎng)成分，同時可通過血管達到其他部位并繼續(xù)生長，導致腫瘤擴散，因此應用抑制血管新生藥物可減緩腫瘤生長、抑制或阻斷腫瘤擴散[8]。恩度屬于血管內(nèi)皮抑制素，在提高療效上具有一定的作用。本研究結果顯示，治療4個周期后，觀察組ORR高于對照組，提示了晚期肺鱗癌應用恩度聯(lián)合DP方案可提高近期療效。分析其原因可能是，恩度可誘導內(nèi)皮細胞的程序化死亡，遏制腫瘤內(nèi)血管生成，進而抑制腫瘤增殖[9]。恩度與化療藥物聯(lián)合應用后，可抑制腫瘤細胞增殖，同時提高藥物在組織間的滲透性，利于化療藥物的吸收，提高藥物的殺傷作用，進一步提高療效。

腫瘤標志物與病情程度、化療療效具有一定的關系，而CEA、CA125是較為常見的腫瘤標志物，故觀察其水平變化可評估預后。本研究結果顯示，治療4個周期后，觀察組CEA、CA125水平低于對照組，提示聯(lián)合治療可降低CEA、CA125水平。分析其原因可能是，恩度具有廣譜抗血管生成活性，通過抑制血管內(nèi)皮細胞的生長及遷移，促進其凋亡，阻斷腫瘤細胞營養(yǎng)供應，加快細胞凋亡，且與DP方案聯(lián)合應用可進一步加快癌細胞凋亡進程，進而降低CEA、CA125水平，改善患者預后[10]。此外，本研究中兩組藥物毒副反應發(fā)生率之間無差異，可見聯(lián)合方案治療晚期肺鱗癌未增加藥物毒副作用，具有可行性。且對患者隨訪1 a發(fā)現(xiàn)，觀察組病死率低于對照組，由此可見晚期肺鱗癌應用恩度聯(lián)合DP方案治療可降低1 a內(nèi)病死率，其遠期效果相對較好。分析其原因可能是，恩度聯(lián)合DP方案較單純DP方案可進一步抑制腫瘤細胞增殖，加快癌細胞凋亡，且聯(lián)合用藥毒副作用與單純DP方案無明顯差異，因而可降低患者1 a內(nèi)病死率。

綜上所述，晚期肺鱗癌應用恩度聯(lián)合DP方案治療可提高近期效果，降低CEA、CA125水平，且不增加藥物毒副作用，可降低1 a內(nèi)病死率，該治療方案具有可行性。