血栓彈力圖在兒童重癥支原體肺炎凝血監(jiān)測中的價(jià)值

崔利丹，金志鵬，蘇軍，王琪，陳晨

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院 內(nèi)科監(jiān)護(hù)室，河南 鄭州 450018)

肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae，MP)是下呼吸道感染中常見的病原體之一，占社區(qū)獲得性肺炎的10%～40%[1-2]，好發(fā)于學(xué)齡期兒童和青少年，但嬰幼兒及學(xué)齡前期兒童發(fā)病率也在逐年上升。重癥支原體肺炎(serious mycoplasma pneumonia，SMPP)是指病情重，出現(xiàn)壞死性肺炎、中-大量胸腔積液、急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，或伴嚴(yán)重肺外并發(fā)癥等，甚至需要呼吸支持或體外膜肺支持等[3]。MP感染可刺激機(jī)體釋放各種細(xì)胞因子，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致凝血和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)等，引起血栓形成[4]。D-二聚體是交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶作用后的終末產(chǎn)物，其含量增高可以作為體內(nèi)血栓前狀態(tài)和血栓形成的分子標(biāo)志物之一。

血栓彈力圖(thrombelastography，TEG)是動(dòng)態(tài)監(jiān)測凝血全過程的曲線圖，可以反映凝血因子活性、血小板功能及纖維蛋白溶解過程的許多信息，包括凝血因子至纖維蛋白開始形成的時(shí)間、纖維蛋白與血小板結(jié)合的血凝塊形成的時(shí)間、血凝塊的強(qiáng)度、纖維蛋白溶解的狀態(tài)等。有報(bào)道TEG對(duì)預(yù)測老年重癥患者深靜脈血栓形成，以及聯(lián)合血漿 D-二聚體預(yù)測腫瘤患者靜脈血栓發(fā)生等均具有一定的價(jià)值[5-7]。本研究旨在探討TEG在兒童SMPP中的變化，從而提高對(duì)TEG在SMPP凝血狀態(tài)價(jià)值的認(rèn)識(shí)，為臨床干預(yù)提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年1月至2019年12月入住河南省兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室(pediatric intensive care unit，PICU)的SMPP患兒為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)符合兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(shí)(2015年版)[8]，有“發(fā)熱、咳嗽”病史，影像學(xué)符合“肺炎”表現(xiàn)，血明膠顆粒凝集試驗(yàn)單次MP抗體滴度≥1∶160和(或)痰或肺泡灌洗液支原體RNA檢測陽性；合并有胸腔積液、肺不張、縱隔積氣、氣胸、壞死性肺炎或伴嚴(yán)重肺外并發(fā)癥等，也可出現(xiàn)呼吸窘迫需要呼吸支持或體外膜肺支持。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入PICU時(shí)病程超過7 d；(2)在PICU住院時(shí)間不滿14 d；(3)血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、急性心肌梗死、急性腦梗死、結(jié)締組織病等。符合入選患兒37例，共出現(xiàn)栓塞13例，血栓出現(xiàn)的時(shí)間為病程第6～21天，出現(xiàn)血栓中位數(shù)時(shí)間是第13天。其中頸動(dòng)脈血栓1例、腦動(dòng)脈2例、脾動(dòng)脈1例、左頸內(nèi)靜脈1例、橈動(dòng)脈3例，股靜脈5例。SMPP合并血栓組男7例，女6例，年齡7個(gè)月～8歲10個(gè)月，中位數(shù)是4歲7個(gè)月；SMPP未合并血栓組男14例，女10例，年齡3個(gè)月～10歲5個(gè)月，中位數(shù)是5歲3個(gè)月。合并血栓組和未合并血栓組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。以下治療和指標(biāo)監(jiān)測均征得患兒監(jiān)護(hù)人同意，簽署知情同意書，并通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法患兒入院后按照病情接受常規(guī)治療，阿奇霉素抗感染(如合并細(xì)菌感染時(shí)加用β內(nèi)酰胺類抗生素或碳?xì)涿赶╊惪股?、機(jī)械通氣、維持內(nèi)環(huán)境、營養(yǎng)支持、血液凈化、抗凝等綜合治療。所有納入研究的患兒均在入PICU后第1天、第3天、第5天、第7天、第9天、第11天、第13天常規(guī)監(jiān)測凝血四項(xiàng)、D-二聚體、TEG檢測，其他監(jiān)測根據(jù)病情進(jìn)行。TEG檢測由美國Haemo-scope公司的TEG 5000型凝血分析儀及TEG檢測盒進(jìn)行。標(biāo)本為靜脈血2 mL，檢測前常規(guī)進(jìn)行質(zhì)控檢查。檢測指標(biāo)包括凝血反應(yīng)時(shí)間(coagulation reaction time，R值，參考值5～10 min)、血凝塊形成時(shí)間(coagulation time，K值，參考值1～3 min)、凝固角(coagulation angle，α角，參考值53°～72°)、最大振幅(maximum amplitude，MA值，參考值50～70 mm)、凝血綜合指數(shù)(coagulation composite index，CI值，參考值-3～+3)等。此外病程中應(yīng)用肝素治療的患兒在進(jìn)行TEG檢測時(shí)還需要加肝素酶對(duì)照。采用免疫比濁法測定血漿D-二聚體水平，正常參考值為0～0.5 μg·L-1，試劑盒來源于美國Instrumentation Laboratory Co.。

2 結(jié)果

2.1 D-二聚體第1、3、5、7、9、11、13天，合并血栓組D-二聚體高于未合并血栓組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組D-二聚體比較比較

2.2 TEG各指標(biāo)

2.2.1R值 第1、3、5、7、9、11、13天，合并血栓組R值小于未合并血栓組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組R值比較

2.2.2K值 第1、3、5、7、9、11、13天，合并血栓組K值小于未合并血栓組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組K值比較

2.2.3α角 第1、3、5、7、9、11、13天，合并血栓組α角小于未合并血栓組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組α角比較

2.2.4MA值 第1、3、5、7、9、11、13天，合并血栓組MA值小于未合并血栓組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組MA值比較

2.2.5CI值 第1、3、5、7、9、11、13天，合并血栓組CI值小于未合并血栓組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組CI值比較

2.3 SMPP合并血栓組患兒R值、K值、α角、MA值、CI值水平與D-二聚體的相關(guān)性SMPP患兒合并血栓組D-二聚體與R值、K值均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.791、-0.816，P<0.05)，與α角、MA值、CI值均呈正相關(guān)(r=0.893、0.725、0.691，P<0.05)。

2.4 TEG各指標(biāo)和D-二聚體診斷SMPP合并血栓的敏感性、特異性和診斷指數(shù)以出現(xiàn)血栓前最后1次TEG和D-二聚體檢測值比較，R值、K值、α角、MA值以及CI值和D-二聚體診斷SMPP合并血栓的敏感性比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。R值、K、α角、MA值以及CI值診斷SMPP合并血栓的特異性高于D-二聚體(P<0.05)。R值、K、α角、MA值以及CI值診斷SMPP合并血栓的診斷指數(shù)高于D-二聚體(P<0.05)。見表7。

表7 SMPP合并血栓的患兒中D-二聚體和TEG各指標(biāo)的特異性和敏感性比較(%)

3 討論

支原體是一種介于病毒和細(xì)菌之間的病原微生物，膜表面富含的脂質(zhì)相關(guān)膜蛋白是MP致病的關(guān)鍵因素，其能夠與宿主細(xì)胞表面的受體結(jié)合而錨定于細(xì)胞膜上，誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子[9]；能影響宿主免疫系統(tǒng)，誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致的多器官受損。SMPP可由于支原體直接侵犯以及誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，膠原暴露，激活機(jī)體凝血系統(tǒng)并形成高凝狀態(tài)，從而形成微血栓，造成肺栓塞、腦栓塞、四肢深/淺動(dòng)靜脈血管栓塞等一系列血栓性并發(fā)癥[10-11]。

D-二聚體被認(rèn)為是纖溶亢進(jìn)的一種重要的指標(biāo)，主要反映血液高凝狀態(tài)、血管內(nèi)血栓形成及繼發(fā)纖溶的發(fā)生，可作為獨(dú)立的血栓風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子，具有較高的敏感性。當(dāng)肺炎支原體感染時(shí)釋放的毒素、低氧等可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，從而激活凝血系統(tǒng)，經(jīng)過纖維蛋白形成及纖溶酶水解最終造成D-二聚體升高[12]。本研究SMPP血栓出現(xiàn)的時(shí)間病程第6～21天，出現(xiàn)血栓中位數(shù)時(shí)間是13 d。這與多項(xiàng)研究顯示的器官栓塞或血栓形成時(shí)間通常發(fā)生于支原體感染引起呼吸道癥狀之后的第5～24天相似[13-14]。本研究也顯示SMPP合并血栓組的患兒D-二聚體水平較未合并血栓組患兒升高，因此，當(dāng)D-二聚體升高時(shí)需警惕血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

TEG是由德國 Hartert 博士于1948年首次提出，可用于定量檢測全血形成凝塊的能力，反映的是凝血過程全貌，包括血小板聚集、凝血、纖溶的整個(gè)動(dòng)態(tài)過程，常用指標(biāo)如下。(1)R值：反映所有參加凝血因子的綜合作用。(2)K值：反映纖維蛋白原和血小板在凝血塊開始形成時(shí)的共同作用結(jié)果。(3)α角：從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，即血凝塊達(dá)到這一強(qiáng)度的速率，和K值意義相同。(4)MA：反映血凝塊最大強(qiáng)度或硬度，與血小板濃度、血小板功能以及血小板-纖維蛋白相互作用有關(guān)。馮英等[15]研究顯示血栓彈力圖中a角、MA值及CI值聯(lián)合D-二聚體能預(yù)測妊娠高危高凝抗凝治療終點(diǎn)并發(fā)深靜脈血栓情況。孫輝等[16]研究顯示TEG對(duì)下肢DVT診斷的準(zhǔn)確性在70%左右，說明TEG是判斷行關(guān)節(jié)置換術(shù)患者圍手術(shù)期血液高凝狀態(tài)的敏感指標(biāo)。本研究顯示入PICU 第1、3、5、7、9、11、13天SMPP合并血栓組和未合并血栓兩組患兒R值和K值比較，合并血栓組低于未合并血栓組，合并血栓組患兒α角高于未合并血栓組，提示SMPP合并血栓組患兒可能與支原體感染后，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、膠原暴露，激活機(jī)體凝血系統(tǒng)，在病程中始終存在凝血因子活性高，纖維蛋白原功能亢進(jìn)，血液呈高凝狀態(tài)有關(guān)。本研究還顯示入PICU第1、3、5、7、9、11、13天SMPP合并血栓組患兒MA值和CI值高于未合并血栓組，這可能提示當(dāng)合并血栓組患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷嚴(yán)重時(shí)，血小板反應(yīng)迅速，黏附于損傷之處，繼而聚集，更加促進(jìn)骨髓釋放血小板，血小板功能亢進(jìn)或數(shù)量增多，導(dǎo)致血液高凝。

有研究顯示，MP感染更易導(dǎo)致凝血機(jī)制異常，呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，甚至可進(jìn)一步形成血栓的可能，MP肺炎的D-二聚體水平高于其他肺炎[17]。本研究顯示，SMPP合并血栓組患兒D-二聚體亦升高，且TEG中R值和K值與D-二聚體水平均呈負(fù)相關(guān)，與α角、CI值、MA值呈正相關(guān)。因此，TEG各指標(biāo)對(duì)于判斷SMPP合并血栓與目前大家公認(rèn)的D-二聚體具有相關(guān)性，在判斷SMPP出現(xiàn)血栓時(shí)也具有一定的預(yù)測價(jià)值。

本研究中，TEG中各指標(biāo)與D-二聚體對(duì)SMPP合并血栓的患兒診斷的敏感性無明顯差異，提示D-二聚體與TEG中各指標(biāo)相比敏感性均較高。TEG中各指標(biāo)較D-二聚體對(duì)SMPP合并血栓的患兒診斷的特異性和診斷指數(shù)高，顯示D-二聚體特異性與TEG中各指標(biāo)相比較差。本研究未合并血栓組患兒中仍有49.27%D-二聚體升高，這可能與D-二聚體在很多疾病中都會(huì)升高有關(guān)，如膿毒血癥、重癥感染、彌散性血管內(nèi)凝血等[4，18]。因此，TEG各指標(biāo)在判斷SMPP合并血栓方面特異性較D-二聚體高，在判斷SMPP合并血栓方面可能更具優(yōu)勢。

綜上所述，TEG在SMPP合并血栓的患兒病情預(yù)測中具有較好的價(jià)值，較D-二聚體具有更高的特異性，可作為SMPP患兒凝血?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測的指標(biāo)，為臨床盡早干預(yù)提供指導(dǎo)。本研究的局限性：(1)本研究中病例數(shù)較少，還有待于進(jìn)一步大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)；(2)臨床試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)血栓后的抗凝治療也可能一定程度影響一部分結(jié)果，有待動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步確認(rèn)；(3)未能明確在SMPP患兒出現(xiàn)血栓時(shí)的TEG各指標(biāo)的參考值，為臨床早期發(fā)現(xiàn)及盡早干預(yù)提供明確的參考。因此，仍需要大規(guī)模多中心前瞻性研究，進(jìn)一步探討TEG在SMPP凝血功能以及合并血栓時(shí)診斷和治療中的更多價(jià)值。