二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮在多囊卵巢綜合征治療中的應(yīng)用價(jià)值

佘純純

（桂林市婦幼保健院生殖中心，廣西 桂林 541001）

多囊卵巢綜合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）的臨床主要表現(xiàn)為代償性高胰島素血癥、胰島素抵抗及高雄性激素血癥等，并伴有月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛或痤瘡等癥狀；同時(shí)PCOS的發(fā)病原因較為復(fù)雜，嚴(yán)重影響患者身心健康，甚至還會(huì)導(dǎo)致患者發(fā)生生殖功能障礙。臨床中炔雌醇環(huán)丙孕酮是治療PCOS的常見藥物，其可通過抑制下丘腦 -?垂體促黃體生成素分泌，降低卵巢源性激素水平，從而改善高雄激素血癥，但會(huì)使高胰島素血癥程度加重[1]。二甲雙胍可降低患者血糖水平，同時(shí)緩解高雄激素血癥癥狀，且可使子宮內(nèi)膜癌與心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降[2]。本研究旨在探討二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮對(duì)PCOS患者胰島功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將桂林市婦幼保健院2019年1月至2020年5月收治的96例PCOS患者分為對(duì)照組（48例）與研究組（48例）。對(duì)照組患者年齡21～38歲，平均（28.11±3.53）歲；病程1～3年，平均（1.85±0.34）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～31 kg/m2，平均（25.98±1.24） kg/m2。研究組患者年齡20～39歲，平均（28.23±3.61）歲；病程1～3年，平均（1.86±0.40）年；BMI 17～32 kg/m2，平均（26.02±1.20） kg/m2。將兩組患者年齡、病程、BMI等進(jìn)行對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《多囊卵巢綜合征中國(guó)診療指南》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；經(jīng)超聲檢查確診為PCOS者；存在不同程度的月經(jīng)不調(diào)、多毛、不孕等癥狀者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征以及惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病及甲狀腺功能異常等疾病者。本研究經(jīng)桂林市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者對(duì)本研究?jī)?nèi)容與研究意義均知曉并簽訂知情同意書。

1.2 方法 對(duì)照組患者于月經(jīng)第5天開始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20094005，規(guī)格：醋酸環(huán)丙孕酮2 mg+炔雌醇0.035 mg/片）治療，0.035 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥3周后停藥，下次月經(jīng)來潮5 d后再次用藥。研究組患者在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍片（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183289，規(guī)格：0.5 g/片）口服治療，0.5 g/次，3次/d。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。顯效：治療后患者臨床癥狀基本消失或消失，超聲檢測(cè)顯示其卵巢體積（卵巢體積=0.523×長(zhǎng)徑×左右徑×前后徑）、形態(tài)基本恢復(fù)正常；有效：治療后患者各項(xiàng)癥狀有所改善，卵巢體積相比于治療前縮小至少50%，形態(tài)變化明顯；無效：治療后患者癥狀、卵巢體積與形態(tài)均未見明顯好轉(zhuǎn)，甚至愈加嚴(yán)重[3]?？傆行?顯效率+有效率。②胰島功能。觀察兩組患者治療前后空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）及胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）水平，采用全自動(dòng)分析儀檢測(cè)FINS水平，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型量：HOMA-β=FINS/FPG×20-3.5，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。③性激素水平。于患者治療前后月經(jīng)的第2～5天清晨留取空腹靜脈血5 mL，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)患者血清促卵泡激素（FSH）、促黃體生成素（LH）及睪酮（T）水平。④觀察并統(tǒng)計(jì)兩組患者腸胃道反應(yīng)、頭暈頭痛、疲倦乏力等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，兩組患者治療前后胰島功能、性激素水平為計(jì)量資料，以(±s?)表示，采用t檢驗(yàn)；兩組患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生率為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 研究組患者臨床療效較對(duì)照組呈顯著上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 胰島功能 治療后兩組患者FINS、HOMA-IR、HOMA-β水平均較治療前顯著降低，且研究組下降幅度較對(duì)照組顯著增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表2。

表2 兩組患者胰島素功能指標(biāo)水平比較(?±s?)

表2 兩組患者胰島素功能指標(biāo)水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P < 0.05。FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)；HOMA-β：胰島素分泌指數(shù)。

組別 例數(shù) FINS(mU/L) HOMA-IR HOMA-β治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 25.61±6.12 19.75±2.12* 3.21±0.44 2.13±0.33* 6.83±0.60 6.01±0.35*研究組 48 25.56±6.11 15.07±2.06* 3.22±0.43 1.57±0.26* 6.84±0.57 5.13±0.37*t值 0.040 10.969 0.113 9.235 0.084 11.971 P值 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05

2.3 性激素水平 治療后兩組患者血清性激素（FSH、LH、T）水平均較治療前顯著降低，且研究組下降幅度較對(duì)照組顯著增大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表3。

表3 兩組患者性激素水平比較(?±s?)

表3 兩組患者性激素水平比較(?±s?)

注：與治療前比，*P < 0.05。FSH：促卵泡激素；LH：促黃體生成素；T：睪酮。

組別 例數(shù) FSH(U/L) LH(U/L) T(nmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 48 7.72±2.27 6.23±1.52* 15.11±2.79 12.34±1.45* 3.01±0.80 2.24±0.42*研究組 48 7.75±2.30 5.01±1.48* 15.14±2.85 7.26±1.20* 2.99±0.79 1.58±0.34*t值 0.064 3.984 0.052 18.699 0.123 8.462 P值 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05

2.4 不良反應(yīng) 研究組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組升高，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

PCOS是婦科常見內(nèi)分泌異常疾病，胰島素抵抗是誘發(fā)PCOS病理基礎(chǔ)，受胰島素抵抗影響，會(huì)加快卵巢受體與經(jīng)刺激后產(chǎn)生的促黃體生成素生成，導(dǎo)致雄激素增加，進(jìn)而加重胰島素抵抗嚴(yán)重程度，形成惡性循環(huán)。炔雌醇環(huán)丙孕酮是臨床中治療PCOS的常用藥物，該藥物屬于一種雌激素與孕激素聯(lián)合制劑，可抑制異常促性腺激素分泌、卵巢內(nèi)雄激素生成，以及子宮內(nèi)膜增生，并能調(diào)節(jié)月經(jīng)，但單純使用該藥物治療，效果并不理想[4]。

作為一種胰島素增敏劑，二甲雙胍可降低患者血糖水平并使患者對(duì)胰島素敏感度提升，用藥后可減少胃腸道吸收葡萄糖總量，提升外周組織利用葡萄糖效率，利于降低血糖水平，從而調(diào)節(jié)胰島素受體，改善患者代謝情況[5-6]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后臨床總有效率顯著高于對(duì)照組；研究組患者FINS、HOMA-IR、HOMA-β水平較對(duì)照組均顯著降低，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS，可有效改善患者胰島功能，提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)，安全性良好。

PCOS患者的胰島素升高，合成過多的FSH，經(jīng)負(fù)反饋調(diào)節(jié)下降，使正常卵泡選擇及優(yōu)勢(shì)化發(fā)生障礙，加重患者病情；高胰島素血癥可直接作用于使下丘腦或垂體提高LH濃度增加，且胰島素與LH發(fā)揮協(xié)同作用，促進(jìn)雄激素合成，從而進(jìn)一步加劇胰島素抵抗，引起惡性循環(huán)；臨床上通常通過測(cè)量血清T水平來診斷高雄激素血癥，其水平越高說明病情越嚴(yán)重[7]。二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮應(yīng)用于PCOS的治療中，可發(fā)揮協(xié)同作用，使胰島素抵抗?fàn)顩r減輕，并促進(jìn)高雄激素血癥的改善，使患者對(duì)胰島素敏感度提升，進(jìn)而緩解患者月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛等癥狀，同時(shí)還可調(diào)節(jié)患者內(nèi)分泌代謝紊亂癥狀[8]。本研究結(jié)果顯示，研究組患者血清FSH、LH、T水平較對(duì)照組均顯著降低，提示二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS，可有效改善患者性激素水平，降低雄激素分泌，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

綜上，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS，可有效改善患者胰島素功能與性激素水平，提高臨床療效，且不增加不良反應(yīng)，安全性良好，值得進(jìn)一步推廣研究。