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    曲克蘆丁片制備工藝研究

    2021-09-05 08:27:23郝娟娟楊斯斯王倩穎李哲王嬌李菲
    關(guān)鍵詞:制粒工藝

    郝娟娟 楊斯斯 王倩穎 李哲 王嬌 李菲

    【摘 要】 目的:優(yōu)化曲克蘆丁片的制粒及包衣的工藝過(guò)程及工藝參數(shù)。方法:制粒工藝選擇粘合劑的濃度、粘合劑的加入方式、濕混攪拌時(shí)間、制粒目數(shù)為考察因素,采用正交試驗(yàn)L9(34)進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計(jì),優(yōu)化制粒工藝參數(shù);通過(guò)正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)薄膜包衣工藝過(guò)程及工藝參數(shù)進(jìn)行研究。結(jié)果:粘合劑的濃度、粘合劑的加入方式對(duì)制粒工序具有極顯著的影響;包衣過(guò)程中片芯脆碎度及片床溫度對(duì)包衣成品率有較顯著的影響。結(jié)論:經(jīng)過(guò)3批次的工藝驗(yàn)證,中間控制項(xiàng)目符合工藝要求且重現(xiàn)性良好,經(jīng)檢驗(yàn),產(chǎn)品各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)均符合法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。證明該工藝參數(shù)穩(wěn)定可靠,可應(yīng)用于生產(chǎn)。

    【關(guān)鍵詞】 曲克蘆丁;制粒;薄膜包衣;工藝;正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)

    【中圖分類(lèi)號(hào)】R943 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【文章編號(hào)】1007-8517(2021)15-0027-05

    Abstract:Objective Optimize the pelleting and coating process and process parameters of Troxerutin tablets. Methods The concentration of the binder, the adding mode of the binder, the wet mixing time and the Screen mesh were selected as factors for the granulation process. Orthogonal test L9(34) was used for the orthogonal test design to optimize the granulation process parameters. The process and parameters of film coating were studied by orthogonal test design. Results The concentration of the adhesive and the way of adding the adhesive had a significant effect on the pelletizing process. In the process of coating, the tablets friability and the temperature of the pills have a significant effect on the yield of coating. Conclusion Through the process verification of three batches, the intermediate control items meet the process requirements and have good reproducibility. Through the inspection, all the inspection indexes of the products meet the statutory quality standards. It is proved that the process parameters are stable and reliable and can be used in production.

    Keywords:Roxerutin; Granulation; Film Coating; Technology; Orthogonal Experimental Design

    曲克蘆丁片為中國(guó)藥典收載品種,是臨床治療心腦血管疾病的基本藥物,又名維腦路通片。曲克蘆丁能抑制紅細(xì)胞和血小板的凝聚,防止血栓形成,疏通血管,改善微循環(huán),促進(jìn)新血管生成以增進(jìn)側(cè)支循環(huán),增加血中氧的含量,主要用于閉塞綜合征、血栓性靜脈炎、毛細(xì)血管出血等。本品原料為曲克蘆丁,是蘆丁經(jīng)羥乙基化的半合成產(chǎn)物,是以三羥乙基蘆丁為主,同時(shí)含有單羥乙基蘆丁、二羥乙基蘆丁和四羥乙基蘆丁等組分的多組分混合物,是臨床治療心腦血管疾病的基本藥物。曲克蘆丁為黃色或黃綠色粉末,無(wú)臭,有引濕性,在水中易溶[1-3]。本實(shí)驗(yàn)主要利用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的方法,從粘合劑的選擇和加入方式以及包衣參數(shù)的優(yōu)化篩選來(lái)確定本品的制備工藝?,F(xiàn)將研究過(guò)程報(bào)道如下。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器 YLK-160B搖擺式制粒機(jī)(寶雞建華機(jī)械廠)、SMG-75濕法混合制粒機(jī)(重慶精工制藥機(jī)械有限責(zé)任公司)、PG34壓片機(jī)(北京航空制造工程研究所)、BG75F包衣機(jī)(北京航空制造工程研究所)、FT-2000脆碎度檢測(cè)儀(天大天發(fā)科技有限公司) 。

    1.2 試藥 曲克蘆丁 (四川協(xié)力制藥有限公司 批號(hào):C002L170406)、玉米淀粉(濰坊盛泰藥業(yè)有限公司)、硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司)、95%乙醇(湖南爾康制藥股份有限公司)、胃溶型薄膜包衣預(yù)混劑(北京英茂藥業(yè)有限公司)、吐溫80(南京威爾藥業(yè)股份有限公司)。

    2 實(shí)驗(yàn)與結(jié)果

    2.1 曲克蘆丁片制備工藝 本品采用濕法制粒工藝路線制備。經(jīng)查閱文獻(xiàn)可知[4],本品中使用吐溫-80做為崩解劑,可以顯著降低片芯表面張力,使水有效的接觸到片芯,從而縮短崩解時(shí)間,所以本次試驗(yàn)采用吐溫-80作為崩解劑。工藝過(guò)程:雙人復(fù)核稱(chēng)取處方量的曲克蘆丁、玉米淀粉、吐溫80,將吐溫80和適量乙醇混合后加入玉米淀粉中攪拌均勻,再將原輔料采用等量遞增的方式進(jìn)行干混攪拌均勻,加入適宜濃度的乙醇溶液作為粘合劑,制成適宜軟材,制粒、干燥、整粒、加入適量硬脂酸鎂后壓片、包衣,即得。

    2.2 制粒工藝條件優(yōu)化 由于曲克蘆丁遇水粘性較強(qiáng),制粒難度大,而且制粒工序?qū)τ谄镜馁|(zhì)量控制尤為重要[5-6],所以對(duì)制粒的影響因素進(jìn)行正交試驗(yàn),以休止角及崩解時(shí)限為評(píng)價(jià)指標(biāo),以期得到可以滿足本品工藝要求的顆粒。

    2.2.1 考察指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

    2.2.1.1 休止角測(cè)定方法 將漏斗固定于水平放置的坐標(biāo)紙上的適宜高度,使漏斗下口距坐標(biāo)紙的距離為H,小心將粉粒倒入漏斗中,直到漏斗下形成的圓錐體的尖端接觸漏斗的出口為止,圓柱的半徑可由坐標(biāo)紙測(cè)出。如果形成的高為H,底部的半徑為γ,則tanθ=H/γ (θ即為休止角)。一般認(rèn)為θ≤30°時(shí)流動(dòng)性好,θ≤40°時(shí)可以滿足生產(chǎn)過(guò)程中的流動(dòng)性需求。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):休止角評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)=1-(休止角-35°)/35°

    2.2.1.2 崩解時(shí)限檢查方法[1] 制得顆粒壓成片芯,取本品6片依據(jù)《中國(guó)藥典》2015年版四部通則0921檢查。本項(xiàng)目為中間控制檢查項(xiàng),所以規(guī)定片芯崩解時(shí)間超過(guò)20 min即定為不符合要求,評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:崩解時(shí)限評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)=1- (崩解時(shí)間-20)/20。

    2.2.1.3 綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)X 制粒的主要目的為顆粒的流動(dòng)性需要滿足生產(chǎn)需求,所以將流動(dòng)性占比定為60%,崩解時(shí)限占比定為40%。

    X=休止角評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)×60%+崩解時(shí)限評(píng)價(jià)分?jǐn)?shù)×40%

    2.2.2 正交試驗(yàn) 影響本品制粒工藝的主要因素有粘合劑的濃度、粘合劑的加入方式、濕混攪拌時(shí)間、制粒目數(shù)等。本研究采用L9(34)正交表進(jìn)行試驗(yàn),選擇粘合劑的濃度(A)、粘合劑的加入方式(B)、濕混攪拌時(shí)間(C)、制粒目數(shù)(D)為考察的4個(gè)因素,以休止角、崩解時(shí)限、為評(píng)價(jià)指標(biāo),優(yōu)化制粒工藝。因素與水平表見(jiàn)表1,正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表2,方差分析結(jié)果見(jiàn)表3,休止角效應(yīng)曲線圖如圖1所示,崩解時(shí)限效應(yīng)曲線圖如圖2所示,綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)X效應(yīng)曲線圖如圖3所示。

    2.2.3 正交試驗(yàn)結(jié)果分析 在設(shè)計(jì)的因素水平范圍內(nèi),從方差分析結(jié)果可以直觀看出,各因素對(duì)結(jié)果的影響順序?yàn)锳 >B>C>D;其中,粘合劑的濃度(A)及粘合劑的加入方式(B)具有極顯著的影響,而濕混攪拌時(shí)間(C)制粒目數(shù)(D)對(duì)制粒工藝效果影響不顯著。從上表可以看出最優(yōu)組合為:粘合劑的濃度選擇先加入95%乙醇在加入85%乙醇;粘合劑的加入方式選擇噴入;濕混攪拌時(shí)間選擇20分鐘;篩網(wǎng)目數(shù)選擇16目。

    2.2.4 放大批量工藝驗(yàn)證 根據(jù)上述試驗(yàn)得出的參數(shù)進(jìn)行3批工藝驗(yàn)證,批量為50萬(wàn)片/批。制備過(guò)程中,制粒過(guò)程進(jìn)行順利,制得的顆粒休止角分別為30°、31°、30°,顆粒流動(dòng)性良好,崩解時(shí)限分別為14 min、12 min、15 min,滿足產(chǎn)品的中控項(xiàng)目要求,證明優(yōu)化后的工藝條件可行。

    2.3 曲克蘆丁片包衣工藝研究 曲克蘆丁片原為糖衣片,糖衣片存在包衣工序多、增重多、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、穩(wěn)定性差等諸多缺點(diǎn),同時(shí),經(jīng)過(guò)查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)[3],包薄膜衣的曲克蘆丁片在不同溶出介質(zhì)中的溶出度及溶出均一性均顯著優(yōu)于其糖衣片,故為了提升本品質(zhì)量,現(xiàn)擬進(jìn)行薄膜包衣優(yōu)化試驗(yàn)。由于薄膜衣片對(duì)片芯質(zhì)量、包衣參數(shù)及包衣操作要求有良好的匹配性,現(xiàn)對(duì)包衣過(guò)程中的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化,以期得到合適的包衣參數(shù)以及合格的成品。

    包衣工藝:取適量片芯置于包衣鍋內(nèi),將胃溶型薄膜包衣勻混劑配成適宜濃度的包衣液,設(shè)定相關(guān)包衣參數(shù),進(jìn)行包衣,包衣理論增重為4%?,F(xiàn)以包衣成品率為指標(biāo)對(duì)包衣工序參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化。

    2.3.1 考察指標(biāo)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 包衣成品率計(jì)算方法:包衣成品率(%)=包衣合格品量/片芯總量×100%。

    2.3.2 正交試驗(yàn) 影響包衣工序的主要因素有霧化壓力、片床溫度、片芯脆碎度、包衣鍋轉(zhuǎn)速等[7-10]。本研究采用L9(34)正交表進(jìn)行試驗(yàn),選擇霧化壓力(A)、片床溫度(B)、片芯脆碎度(C)、包衣鍋轉(zhuǎn)速(D)為考察的4個(gè)因素,以包衣成品率為評(píng)價(jià)指標(biāo),確定包衣工藝參數(shù)。因素與水平表見(jiàn)表4,正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見(jiàn)表5,方差分析結(jié)果見(jiàn)表6,包衣成品率效應(yīng)曲線圖如圖4所示。

    2.3.3 正交試驗(yàn)結(jié)果分析 由表6方差分析結(jié)果可以看出,各因素對(duì)包衣成品率影響大小順序?yàn)镃 > B > D> A;其中片芯脆碎度(C)片床溫度(B)具有極顯著的影響,而霧化壓力(A)包衣轉(zhuǎn)速(D)對(duì)包衣工藝影響不顯著。綜合考慮確定最優(yōu)組合為:片芯脆碎度0.1%~0.3%;霧化壓力0.4~0.5 Mpa;片床溫度46~50 ℃;包衣轉(zhuǎn)速6轉(zhuǎn)/min。

    2.3.4 放大批量工藝驗(yàn)證 根據(jù)上述試驗(yàn)得出的包衣參數(shù)進(jìn)行3批工藝驗(yàn)證,批量為50萬(wàn)片/批。包衣結(jié)束后檢查包衣成品率分別為97.56%、98.34%、97.72%,平均值為 97.87%, RSD為0.5%,工藝重現(xiàn)性良好。對(duì)三批成品按照《中國(guó)藥典》 2015年版二部中該品種標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn),檢驗(yàn)結(jié)果均符合相關(guān)規(guī)定。證明優(yōu)化后的參數(shù)條件穩(wěn)定可靠,工藝可行。薄膜包衣技術(shù)現(xiàn)已廣泛應(yīng)用制藥業(yè),生產(chǎn)工藝成熟,此次試驗(yàn)證明上述包衣參數(shù)可用于大生產(chǎn)。

    曲克蘆丁薄膜包衣片與糖衣片對(duì)比圖如圖5所示。

    3 討論

    根據(jù)制粒優(yōu)化過(guò)程的正交試驗(yàn)結(jié)果可以發(fā)現(xiàn):制粒時(shí),先將適量的95%乙醇噴入混合均勻的原輔料中進(jìn)行初步預(yù)混,可有效降低物料的粘度,再?lài)娙?5%乙醇攪拌時(shí),可以將原輔料制成較為均勻的軟材且制粒過(guò)程順利。

    根據(jù)包衣工藝的優(yōu)化試驗(yàn)結(jié)果可以看出,片芯的脆碎度以及片床溫度對(duì)于包衣成品率有顯著影響,在包衣過(guò)程中應(yīng)該嚴(yán)格控制。

    由上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出,采用薄膜包衣技術(shù),大大縮短了生產(chǎn)周期,片子增重明顯減少,同時(shí)對(duì)片芯的崩解無(wú)不利影響,生產(chǎn)過(guò)程和物料均可以達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)化,也可提高患者的順應(yīng)性。曲克蘆丁片的薄膜包衣片片面性狀良好,各檢測(cè)指標(biāo)符合藥典要求,達(dá)到了預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康?,但本次試?yàn)未對(duì)包衣成品的穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行考察,后續(xù)工作將開(kāi)展曲克蘆丁薄膜衣片與糖衣片的穩(wěn)定性比對(duì)試驗(yàn)。

    參考文獻(xiàn)

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    (收稿日期:2020-12-17 編輯:程鵬飛)

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