糖皮質(zhì)激素治療職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎患者并發(fā)血糖異常的影響因素

鄭剛 歐嘉怡 鄭倩玲 劉莉莉 華明

1廣東省職業(yè)病防治院，廣州5 10300；2廣州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 511436

職業(yè)性三氯乙烯（trichloroethylene，TCE）藥疹樣皮炎以起病急、病程冗長兇險(xiǎn)、并發(fā)癥復(fù)雜、病死率高為特點(diǎn)，由于糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）具有出色的抑制免疫反應(yīng)、減少滲出、抗毒素等藥理作用，本病救治中作為主要的有效治療手段在抑制病情惡化和降低病死率方面起到至關(guān)重要的作用。隨著國內(nèi)對本病的深入研究以及GC規(guī)范應(yīng)用，病死率由1995年前的50.0%降至7.4%［1］。在我國早期GC在本病的應(yīng)用還是探索性的，常常遵循“早期、足量及規(guī)律減量”的原則，個(gè)別患者曾應(yīng)用500～1 000 mg的沖擊劑量，如此大劑量的GC應(yīng)用除可引起繼發(fā)結(jié)核、霉菌感染、消化性潰瘍、電解質(zhì)紊亂和股骨頭壞死等并發(fā)癥外［2］，導(dǎo)致發(fā)生類固醇糖尿?。╯teroid-induced diabetes mellitus，SDM）也是一個(gè)十分突出的問題；有報(bào)道SDM發(fā)生率在25%～36%，有些甚至發(fā)生酮癥酸中毒或高滲非酮癥昏迷［3］。本文旨在探討影響本病發(fā)生血糖異常的危險(xiǎn)因素，指導(dǎo)職業(yè)病臨床合理應(yīng)用GC以及加強(qiáng)對血糖的規(guī)范管理，為更好地防治本病因應(yīng)用GC治療導(dǎo)致血糖異常提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象及方法

1.1 研究對象 選取廣東省職業(yè)病防治院1997年至2020年收治住院72 h以上，根據(jù)《職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎診斷標(biāo)準(zhǔn)》診斷為職業(yè)性TCE藥疹樣皮炎的患者共195例初治患者作為研究對象。參照美國糖尿病學(xué)會（ADA）的《糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)》［4］，根據(jù)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)將病例分為SDM組（41例）、空腹血糖受損（impaired fasting glucose，IFG）組（14例）和正常血糖組（140例）。全部患者均為外來務(wù)工者，工作中接觸TCE，有171例（87.7%）入院前使用過GC治療，入院后所有患者均先給予甲基強(qiáng)的松龍靜脈滴注，病情緩解后減量改用強(qiáng)的松口服，其中20例間中應(yīng)用地塞米松、4例間中應(yīng)用氫化考的松。19例（9.7%）采用GC沖擊療法。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本文所有患者職業(yè)性TCE藥疹樣皮炎診斷明確。SDM診斷需符合：①患者由靜脈每日單次給予GC治療；②既往無糖尿病史，在治療過程中出現(xiàn)血糖升高并符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；③在治療過程中未使用其他影響血糖的藥物；④2次或2次以上空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。IFG需符合2次或2次以上空腹血糖6.1～7.0 mmol/L；低 血 糖 指2次 或2次 以 上 血 糖≤3.9 mmol/L。

1.1.2 誤診情況 本文的195例入院時(shí)僅有4例（2.1%）診斷正確，余191例患者（98.0%）在院外誤診，分別被誤診為：“診斷未明”75例次（38.3%）、“過敏性皮炎”61例次（31.1%）、“上呼吸道感染”30例次（15.3%）、“麻疹”18例次（9.2%）、“肝炎”10例次（5.1%）、其他18例次（9.2%）。誤診時(shí)間（12.5±10.6）d。

1.1.3 血糖異常臨床癥狀 全部患者無典型的“三多一少”癥狀，僅在抽血時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖不同程度升高，其中1例患者在入院后229 d、激素停藥50 d時(shí)因出現(xiàn)昏迷急查血糖24.59μmol/L，復(fù)習(xí)既往病歷發(fā)現(xiàn)其在入院當(dāng)天空腹血糖已經(jīng)升高9.53μmol/L，并于第45天再次升高，因無典型癥狀雖其后亦多次升高但并未引起臨床醫(yī)生足夠的認(rèn)識直至發(fā)生酮癥酸中毒昏迷。入院時(shí)血糖＜3.9 mmol/L者高達(dá)9例，隨著GC應(yīng)用時(shí)間延長，低血糖的發(fā)生呈上升趨勢，本文患者在GC使用過程中共發(fā)生低血糖51例，臨床表現(xiàn)亦呈隱匿發(fā)病，均無低血糖昏迷發(fā)生。

1.1.4 治療結(jié)局 本文共發(fā)生SDM 41例（21.0%），發(fā)病時(shí)間1～120 d；IFG 14例（7.2%），發(fā)病時(shí)間0～16 d；低血糖51例（26.2%），發(fā)病時(shí)間5～156 d，低血糖發(fā)生率明顯高于SDM和IFG。41例SDM患者中29例隨著GC減量血糖恢復(fù)正常，死亡7例，5例需要干預(yù)措施的患者中1例患者給予飲食控制以及生活方式干預(yù)，血糖恢復(fù)正常，其余4例需給予胰島素餐前治療，1例血糖可恢復(fù)正常，另外3例直至出院時(shí)仍需胰島素治療；14例IFG患者除1例死亡外，至出院時(shí)其余13例患者全部恢復(fù)正常。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 回顧性分析患者的臨床資料，包括既往史、臨床癥狀、GC使用情況、血糖水平情況以及治療轉(zhuǎn)歸。由2名經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員對數(shù)據(jù)進(jìn)行雙盲錄入，應(yīng)用Epidata3.1建立數(shù)據(jù)庫，使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。在單變量分析中，計(jì)數(shù)資料使用Pearson卡方檢驗(yàn)、計(jì)量資料根據(jù)數(shù)據(jù)分布情況，符合正態(tài)分布的資料使用（±s）表示，采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的資料使用M（P25，P75）表示，采用K-W H秩和檢驗(yàn)，以及使用Bonferroni法進(jìn)行事后兩兩比較。而在相關(guān)性分析中，計(jì)量資料使用Pearson相關(guān)分析，等級計(jì)數(shù)資料使用Spearman秩相關(guān)分析。在多變量分析中，將單變量分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量以及明確對結(jié)局存在影響的變量納入進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。雙側(cè)P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況195例住院的職業(yè)性TCE藥疹樣皮炎患者中，男性106例（54.4%），女性89例（45.6%）；發(fā)病年齡為18.0（17.0，31.3）歲；直接接觸TCE者169例（86.7%），間接接觸26例（13.3%）；接觸TCE至發(fā)病時(shí)間為28.0（22.0，36.0）天；其中，進(jìn)行了沖擊治療的有19例（9.7%），不進(jìn)行沖擊治療的有176例（90.3%）。對SDM、IFG和正常血糖3組患者的年齡、性別、民族、工種、接觸TCE方式等因素進(jìn)行比較，各組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表1。

2.2 3組治療情況195例患者中，接觸TCE的時(shí)間為32.5（26.0，39.5）d；誤診天數(shù)為11.0（7.0，15.0）d；而使用GC治療的首次劑量為380.0（242.5，500.0）mg；最大劑量為500.0（500.0，515.0）mg；GC使用總量為7 483.0（4 540.9，10 877.3）mg；GC使用天數(shù)為72.5（50.3，77.8）d。對SDM、IFG和正常血糖組3組間的治療情況進(jìn)行比較，其中接觸TCE的時(shí)間、首次劑量、最大劑量、GC使用總量、日均GC量間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），其余治療因素間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。詳見表2。

2.3 血糖狀態(tài)與各因素的關(guān)系 血糖異常程度與首次劑量、最大劑量、GC使用總量、日均GC量呈正相關(guān)關(guān)系（r首次劑量=0.348，r最大劑量=0.383，rGC使用總量=0.340，r日均GC量=0.407，均P＜0.001），說明血糖的異常程度隨著該幾項(xiàng)因素的增加而升高；而血糖異常轉(zhuǎn)歸情況與GC使用總量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（rGC使用總量=-0.275，P=0.042），說明隨著GC使用總量的增加，患者的血糖異常好轉(zhuǎn)程度下降。詳見表3。

表1 SDM、IFG、正常血糖組職業(yè)性TCE藥疹樣皮炎患者人口學(xué)特征比較

表2 SDM、IFG、正常血糖組職業(yè)性TCE藥疹樣皮炎患者治療情況比較[M（P25，P75）]

表3 195例職業(yè)性TCE藥疹樣皮炎患者血糖狀態(tài)與各因素間的秩相關(guān)分析

2.4 血糖異常的影響因素分析 影響血糖是否發(fā)生異常變化的因素有2個(gè)，為最大劑量和GC使用總時(shí)間。最大劑量（100～200 mg）OR=2.363，95%CI：1.032～5.411，P＜0.05，說明使用最大劑量100～200 mg導(dǎo)致發(fā)生血糖異常變化的風(fēng)險(xiǎn)是使用最大劑量≤100 mg的2.363倍，為危險(xiǎn)因素；最大劑量（＞200 mg）OR=18.013，95%CI：6.082～53.454，P＜0.001，說明使用最大劑量＞200 mg導(dǎo)致發(fā)生血糖異常變化的風(fēng)險(xiǎn)是使用最大劑量≤100 mg的18.013倍，為危險(xiǎn)因素；GC使 用 總 時(shí) 間＞150 dOR=8.551，95%CI：1.288～56.770，P＜0.05，說明GC使用總時(shí)間＞150 d導(dǎo)致發(fā)生血糖異常變化的風(fēng)險(xiǎn)是激素使用總時(shí)間≤50 d的8.551倍，為危險(xiǎn)因素，詳見表4、5。

2.5 是否發(fā)生SDM的影響因素分析 影響是否發(fā)生SDM的因素有3個(gè)，為年齡、GC使用總時(shí)間和日均GC量。年齡＞30歲OR=4.534，95%CI：1.191～17.264，P＜0.05，說明年齡＞30歲導(dǎo)致發(fā)生SDM的風(fēng)險(xiǎn)是年齡≤20歲的4.534倍，為危險(xiǎn)因素；GC使用總時(shí)間＞150 dOR=35.209，95%CI：4.249～291.758，P＜0.05，說明GC使用總時(shí)間＞150 d導(dǎo) 致 發(fā) 生SDM的 風(fēng) 險(xiǎn) 是GC使 用 總 時(shí) 間≤50 d的35.209倍，為危險(xiǎn)因素；日均GC量＞100 mgOR=45.015，95%CI：10.267～197.361，P＜0.001，說明日均GC量＞100 mg導(dǎo)致發(fā)生SDM的風(fēng)險(xiǎn)是日均GC量≤50 mg的45.015倍，為危險(xiǎn)因素，見表4、6。

表4 logistic回歸分析變量賦值情況

表5 195例職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎患者血糖異常影響因素的多因素logistic回歸分析

表6 195例職業(yè)性三氯乙烯藥疹樣皮炎患者是否發(fā)生SDM的影響因素的多因素logistic回歸分析

3 討 論

GC作為本病重要的治療手段，在抗炎和抑制其變態(tài)反應(yīng)方面發(fā)揮著不可多得的重要作用。中長期使用GC可影響糖代謝異常，如妊娠期糖尿?。℅DM）等不良反應(yīng)，但一直未引起足夠重視［5］。目前國內(nèi)僅見少數(shù)本病發(fā)生SDM的報(bào)道［6］，尚未見發(fā)生血糖異常甚至SDM的相關(guān)影響因素的研究。本文195例患者既往無糖尿病病史，治療過程中共發(fā)生14例（7.2%）IFG、51例（26.2%）低血糖，而SDM則高達(dá)41例（21.0%）。發(fā)生SDM天數(shù)為3.0（1.0，45.0）d，這遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于以往文獻(xiàn)報(bào)道的6周左右的SDM的誘導(dǎo)時(shí)間［7］，分析原因可能與本文中有87.7%的患者院外使用GC有關(guān)，提示本病發(fā)生SDM起病較快，提醒我們在本病入院后1～3 d就要關(guān)注血糖變化，盡早發(fā)現(xiàn)IFG和SDM的發(fā)生。目前公認(rèn)的GC導(dǎo)致SDM的機(jī)制主要以胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能受損為主，風(fēng)險(xiǎn)因素包括GC劑量大小和療程長短，GC劑量越大、總療程越長則SDM發(fā)病率上升［8-9］。本文中血糖異常具有顯著的GC劑量依賴性，研究顯示血糖異常程度與首次劑量、最大劑量、GC使用總量、日均GC量呈正相關(guān)關(guān)系。在是否發(fā)生SDM的多因素logistic回歸分析中我們發(fā)現(xiàn)年齡、GC使用總時(shí)間和日均GC量是發(fā)生SDM的危險(xiǎn)因素，其中說明年齡＞30歲導(dǎo)致發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)是年齡≤20歲的4.534倍，可能與隨著年齡的增高調(diào)節(jié)血糖能力下降有關(guān)；GC使用總時(shí)間＞150 d導(dǎo)致發(fā)生SDM的風(fēng)險(xiǎn)是GC使用總時(shí)間≤50 d的35.209倍，日均GC量＞100 mg導(dǎo)致發(fā)生SDM的風(fēng)險(xiǎn)是日均GC量≤50 mg的45.015倍，提示我們要準(zhǔn)確觀察和判斷治療過程中出現(xiàn)病情反復(fù)，避免或減少增加GC用量或療程，嚴(yán)格遵守“早期、足量、適量維持”的GC使用原則，降低治療后并發(fā)SDM的風(fēng)險(xiǎn)。

SDM的病程發(fā)展與2型糖尿病相似，可表現(xiàn)為IFG或SDM。有文獻(xiàn)報(bào)道其自身臨床特點(diǎn)：多數(shù)無糖尿病癥狀，大多空腹血糖不高，常常餐后血糖水平的增加；高血糖主要發(fā)生在下午和傍晚，此為SDM篩選的最佳時(shí)間［10］。本研究患者病歷資料中血糖監(jiān)測多數(shù)以空腹血糖為主，餐后血糖和糖化血紅蛋白監(jiān)測較少或缺如，提醒我們在加強(qiáng)詢問糖尿病病史、糖尿病家族史的同時(shí)，對于初次空腹血糖升高的患者要密切關(guān)注血糖變化，制訂血糖監(jiān)測計(jì)劃，重點(diǎn)加強(qiáng)多點(diǎn)空腹血糖、餐后血糖以及糖化血紅蛋白的監(jiān)測，尤其是午餐后及晚餐后血糖監(jiān)測，對于盡早識別有發(fā)生SDM高風(fēng)險(xiǎn)患者具有重要的臨床意義。

在臨床癥狀方面，本文中多數(shù)呈現(xiàn)無典型的“三多一少”癥狀或僅因全身應(yīng)用GC容易產(chǎn)生饑餓感，也常被誤認(rèn)為是GC的不良反應(yīng)而漏診，而隨著GC的減量絕大多數(shù)血糖可以恢復(fù)正常，說明此類患者發(fā)生SDM呈隱匿性和可逆轉(zhuǎn)性，提醒當(dāng)出現(xiàn)SDM時(shí)根據(jù)患者病情考慮盡量縮短GC用量，積極進(jìn)行生活方式干預(yù)調(diào)節(jié)血糖水平，并注意防止晨間低血糖。根據(jù)GC的藥動學(xué)特點(diǎn)，其致高血糖的作用多在停藥48 h后明顯削弱甚至消失，臨床上常可以看到GC減量或停用后糖尿病逐漸緩解，未緩解者往往提示病情不可逆轉(zhuǎn)［8，11］。治療上需要內(nèi)分泌科、營養(yǎng)科、皮膚科、感染科等多學(xué)科協(xié)作，鑒于口服糖尿病藥物的肝腎損害、皮疹以及低血糖等不良反應(yīng)，此類患者建議應(yīng)用胰島素為初始降糖治療。也要注意防止低血糖的發(fā)生，密切關(guān)注血?dú)夥治?、尿酮體、乳酸以及電解質(zhì)等指標(biāo)，警惕糖尿病酮癥酸中毒以及低血糖昏迷等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

本文存在非多中心研究、缺乏遠(yuǎn)期隨訪數(shù)據(jù)以及未把體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、入院前GC具體應(yīng)用數(shù)據(jù)等指標(biāo)納入等局限性，故結(jié)果可能存在偏差，今后需加強(qiáng)臨床數(shù)據(jù)的監(jiān)測和收集，用涵蓋更多的病歷資料以及更大樣本進(jìn)行分析，從而更全面、更準(zhǔn)確地評價(jià)本病發(fā)生糖代謝異常的影響因素，對于指導(dǎo)本病救治有著重要的臨床意義。