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    離子色譜法測定硫酸阿米卡星注射劑中抗氧劑和硫酸鹽的含量

    2021-09-04 07:22:02袁力梅芊劉英河南省食品藥品檢驗所鄭州450018
    中南藥學(xué) 2021年8期
    關(guān)鍵詞:亞硫酸氫鈉亞硫酸鈉抗氧劑

    袁力,梅芊,劉英(河南省食品藥品檢驗所,鄭州 450018)

    阿米卡星(amikacin)又稱丁胺卡那霉素,屬于半合成氨基糖苷類抗菌藥物。由Hamao Umezawa于1957年發(fā)現(xiàn),1972年由日本Bristol-Banyu 公司合成制得[1],1981年開始在國內(nèi)生產(chǎn)[2-3]。

    硫酸阿米卡星和硫酸阿米卡星注射液均收載于《中國藥典》2020年版[4]、美國藥典USP43[5]、英國藥典BP2020[6-7]、歐洲藥典EP10.0[8]與日本藥典JP17[9],注射用硫酸阿米卡星收載于《中國藥典》2020年版[4]與日本藥典JP17[9]。現(xiàn)行版各國藥典均未對硫酸阿米卡星注射劑中抗氧劑和硫酸鹽的含量進行檢查與控制,僅美國藥典會編組起草的亞硫酸氫鈉質(zhì)量標準草案中采用離子色譜法對硫酸根離子、其他單雜及總雜進行了考察[10]。阿米卡星分子中含有多個氨基與羥基,易被氧化,在制劑生產(chǎn)過程中除需充氮灌裝外,還需加入抗氧劑進行保護。《中國藥典》2020年版規(guī)定[11]配制注射劑時,可根據(jù)需要加入適宜的附加劑,常用的抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和焦亞硫酸鈉等。由于該類抗氧劑可誘發(fā)接觸性皮炎、抑制尿激酶纖溶蛋白活性及轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)[12],因此有必要對硫酸阿米卡星注射劑中抗氧劑的加入量進行考察。另外,通過對比發(fā)現(xiàn),國內(nèi)外質(zhì)量標準對硫酸阿米卡星分子式中硫酸個數(shù)n的規(guī)定不同:《中國藥典》2020年版為1.8[4],USP43[5]、BP2020[6]、EP10.0[8]和JP17[9]為2, 故有必要對國內(nèi)硫酸阿米卡星注射劑中硫酸根離子含量進行檢測,進而計算出硫酸摩爾數(shù),并與原研制劑相比較,探討硫酸鹽個數(shù)的合理性。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Dionex ICS-5000+離子色譜儀(美國賽默飛世爾科技有限公司),XPE205電子天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司],Milli-Q 去離子水發(fā)生裝置(美國Millipore 公司)。

    1.2 試藥

    焦亞硫酸鈉(批號:SLCB1169,純度≥99%)、無水亞硫酸鈉(批號:MKCL1969,純度≥98.0%)、亞硫酸氫鈉(批號:MKCF8714,以SO2計,純度≥58.5%)、無水硫酸鈉(批號:SLCF5860,純度≥99.0%)(Sigma-Aldrich);40%乙醛(天津市大茂化學(xué)試劑廠,批號:20191116),經(jīng)標定的硫酸滴定液(0.051 21 mol·L-1)。

    1.3 樣品

    2020年國家藥品評價性抽驗代表性樣品:77批次硫酸阿米卡星注射液,涉及28 個生產(chǎn)企業(yè),規(guī)格均為2 mL/0.2 g(20 萬單位);10 批次注射用硫酸阿米卡星,涉及4 個生產(chǎn)企業(yè),規(guī)格均為0.2 g/支(20 萬單位)。

    調(diào)研收集硫酸阿米卡星原料8 批次,涉及3個生產(chǎn)企業(yè)。

    原研制劑:硫酸阿米卡星注射液(日醫(yī)工株式會社,規(guī)格為2 mL/200 mg,批號:220800),注射用硫酸阿米卡星(日醫(yī)工株式會社,規(guī)格:200 mg/支,批號:221000)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:Dionex IonPac AS11-HC(4 mm×250 mm,9 μm)和預(yù)柱Dionex IonPac AG11-HC(4 mm×50 mm,13 μm),抑制器:Dionex ADRS 600(4 mm),抑制電流:179 mA,電導(dǎo)檢測器,流速:1.2 mL·min-1,進樣量:25 μL,柱溫:30℃,檢測器溫度:35℃,抑制器溫度:25℃,淋洗液:氫氧化鉀溶液,采用表1的程序進行梯度洗脫。

    表1 梯度洗脫程序Tab 1 Gradient elution

    2.2 溶液的配制

    2.2.1 稀釋劑(空白溶劑) 量取40%乙醛溶液2 mL,置1000 mL 量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,即得。

    2.2.2 空白輔料溶液 綜合各企業(yè)提供的制劑處方比例,除不加入焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉與無水亞硫酸鈉外,分別稱取輔料適量,用稀釋劑溶解制得。

    2.2.3 系統(tǒng)適用性溶液 稱取亞硫酸氫鈉和無水硫酸鈉適量,置100 mL 量瓶中,用稀釋劑溶解并定容至刻度,搖勻,即得。

    2.2.4 供試品溶液 精密稱取硫酸阿米卡星原料、注射用硫酸阿米卡星,量取硫酸阿米卡星注射液適量,分別用稀釋劑稀釋制成約含阿米卡星0.5 mg·mL-1的溶液。

    2.2.5 對照品儲備液 精密稱取焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉與無水亞硫酸鈉各適量,分別用稀釋劑溶解并制成約0.18 mg·mL-1的溶液,作為各抗氧劑的對照品儲備液;4.9203 mg·mL-1的硫酸滴定液(以SO42-計)作為硫酸鹽的對照品儲備液。

    2.3 專屬性

    取“2.2”項下各溶液按“2.1”項下條件測定,結(jié)果空白輔料和稀釋劑均不干擾抗氧劑及硫酸根的測定,亞硫酸根與硫酸根分離度為2.2,分離良好,典型離子色譜圖見圖1。

    圖1 阿米卡星典型離子色譜圖Fig 1 Typical ion chromatogram of amikacin

    2.4 線性關(guān)系與檢測限、定量限

    精密量取“2.2.5”項下各對照品儲備液適量,分別加稀釋劑制成系列對照品溶液進樣,以峰面積對分析物質(zhì)量濃度用最小二乘法進行線性回歸。結(jié)果表明,各分析物在其線性范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系均良好。取上述各系列對照品溶液用稀釋劑分別逐級稀釋,進樣25 μL,以信噪比(S/N)為10∶1 時的濃度作為定量限,S/N為3∶1時的濃度作為檢測限。結(jié)果見表2。

    表2 阿米卡星線性關(guān)系、檢測限和定量限Tab 2 Regression equation and the limit of detection and quantitation of amikacin

    2.5 精密度試驗

    2.5.1 進樣精密度 取質(zhì)量濃度約9 μg·mL-1的3 種抗氧劑和質(zhì)量濃度約0.16 mg·mL-1的硫酸根對照品溶液,分別連續(xù)進樣6 次,記錄峰面積,結(jié)果焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸根峰面積的RSD分別為0.97%、0.70%、1.2%、0.15%,表明方法的精密度良好。

    2.5.2 重復(fù)性 取同一批號硫酸阿米卡星注射液6 支,精密量取適量,用稀釋劑稀釋,制成約含阿米卡星0.5 mg·mL-1的溶液;取同一批號注射用硫酸阿米卡星6 瓶,各精密稱取適量,用稀釋劑稀釋成約含阿米卡星0.5 mg·mL-1的溶液。分別進樣,測定峰面積,計算含量,結(jié)果見表3,表明方法重復(fù)性良好。

    表3 重復(fù)性試驗結(jié)果(n =6)Tab 3 Repeatability test (n =6)

    2.6 回收試驗

    2.6.1 抗氧劑回收率 綜合各企業(yè)處方比例,除3 種抗氧劑外,稱取硫酸阿米卡星原料和其他輔料,置500 mL 量瓶中,加稀釋劑溶解并稀釋至刻度,作為回收率底液。分別精密稱取焦亞硫酸、無水亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉,用上述回收率底液溶解并稀釋制成高、中、低3 個水平的樣品,平行3 份,測定并計算其回收率,結(jié)果焦亞硫酸鈉的高、中、低濃度的平均回收率為98.0%、99.5%和99.7%,RSD為0.47%、1.3%和1.3%(n=3);亞硫酸鈉的高、中、低濃度的平均回收率為101.5%、98.9%和100.3%,RSD為0.46%、0.40%和0.38%(n=3);亞硫酸氫鈉的高、中、低濃度的平均回收率為99.3%、98.9%和99.1%,RSD為1.4%、0.55%和1.4%(n=3),表明方法回收率均良好。

    2.6.2 硫酸根回收率 綜合各企業(yè)處方比例,稱取硫酸阿米卡星原料和輔料,置25 mL 量瓶中,加稀釋劑溶解并稀釋至刻度,作為回收率母液。精密量取硫酸滴定液適量,用上述回收率母液稀釋制成高、中、低3 個水平的樣品,平行3 份,將測得峰面積代入其線性回歸方程中,結(jié)果高、中、低濃度的平均回收率分別為99.3%、100.7%和99.6%,RSD分別為0.66%、0.17%和0.15%(n=3),表明方法回收率良好。

    2.7 溶液穩(wěn)定性

    取“3.3.2”項下溶液,在室溫下放置0、2、4、6、8、10、12 h,測定峰面積,結(jié)果焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸根的峰面積RSD分別為0.90%、1.2%、1.6%和0.40%,表明本方法測定的供試品溶液在室溫下放置12 h 穩(wěn)定。

    2.8 樣品測定

    取“2.2.4”項下供試品溶液進樣測定,計算含量。結(jié)果樣品中焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫酸鹽含量分別為0.67 ~8.54 μg·mL-1,2.51 ~18.06 μg·mL-1,2.10 ~26.76 μg·mL-1和0.15 ~0.19 mg·mL-1。

    3 討論

    3.1 方法學(xué)研究

    本研究收集的國產(chǎn)硫酸阿米卡星注射液涉及28 個生產(chǎn)企業(yè),共含有3 種抗氧劑,且不同企業(yè)的處方中僅包含其中一種抗氧劑,故方法學(xué)研究根據(jù)添加抗氧劑的不同,各選擇一個企業(yè)的樣品作為代表性的供試品溶液;國產(chǎn)注射用硫酸阿米卡星涉及4 個生產(chǎn)企業(yè),硫酸阿米卡星原料涉及3 個生產(chǎn)企業(yè),其中“3.3.2”項下表中列舉企業(yè)4的注射用硫酸阿米卡星屬于原料直接分裝,且該原料來源于上述3 個原料企業(yè)之一,故企業(yè)4 的產(chǎn)品既作為原料的代表,又作為制劑的代表,未另外選擇原料進行方法學(xué)研究。目前,離子色譜法已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥食品行業(yè)中,對離子型化合物的測定快速、準確、靈敏[13-14]。本文建立了離子色譜法測定硫酸阿米卡星注射劑中抗氧劑和硫酸鹽的含量,與比色法和碘量法相比,操作簡便,準確度、靈敏度高,為藥品質(zhì)量標準的完善提供了基礎(chǔ),并能夠?qū)ζ髽I(yè)在生產(chǎn)過程中違規(guī)添加抗氧劑進行有效監(jiān)督。

    3.2 稀釋劑的選擇

    亞硫酸氫根、亞硫酸根在水溶液中不穩(wěn)定,極易氧化為硫酸根[15]。試驗發(fā)現(xiàn),亞硫酸根水溶液的峰面積在2 h 內(nèi)約降低8%,說明需要添加有效且不干擾測定的穩(wěn)定劑進行保護。文獻中多使用甲醛的稀水溶液[16-18],經(jīng)試驗對比,最終選擇安全有效的0.08%乙醛(V/V)作為穩(wěn)定劑。

    3.3 硫酸根的檢測限

    因本實驗室的去離子水中含有微量硫酸根離子,無法去除,導(dǎo)致稀釋劑中檢出硫酸根,濃度約為檢測限水平,故“3.2”項下硫酸根的檢測限未進行計算。由于樣品中硫酸根含量較高,稀釋劑中所含的微量硫酸根離子不影響樣品的測定。

    3.4 系統(tǒng)適用性溶液的選擇

    綜合各企業(yè)處方,硫酸阿米卡星注射劑共含有3 種抗氧劑(焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉與無水亞硫酸鈉),三者在水溶液中均以亞硫酸根的形式存在,且不同企業(yè)的處方中僅包含其中一種抗氧劑。故系統(tǒng)適用性溶液僅選擇一種在水溶液中可形成亞硫酸根的化合物與硫酸鈉進行制備,以考察SO32-峰與SO42-峰的分離度。

    3.5 抗氧劑含量結(jié)果分析

    抗氧劑對制劑穩(wěn)定性的保護作用表明其使用的必要性,但出于安全性考慮,《中國藥典》2020年版通則規(guī)定注射劑中抗氧劑濃度的上限為0.2%(W/V)[11],WHO 亦將焦亞硫酸鈉和其他亞硫酸鹽的每日可接受攝入量定為7.0 mg·kg-1(以SO2計)[19]。采用建立的方法測得本次收集的硫酸阿米卡星注射劑樣品中抗氧劑的含量均低于其處方量,亦低于WHO 的規(guī)定,表明產(chǎn)品使用抗氧劑無違規(guī)添加現(xiàn)象,但對于該產(chǎn)品中添加抗氧劑合理處方量的評估有待進一步研究,最終達到既能保證制劑的穩(wěn)定性,又可將抗氧劑的用量降至最低[18],以最大限度地減少其對人體健康所產(chǎn)生的損害。

    3.6 硫酸鹽個數(shù)的合理性

    硫酸的個數(shù)會影響產(chǎn)品的pH 值,從而可能影響產(chǎn)品的質(zhì)量。國內(nèi)外質(zhì)量標準對硫酸阿米卡星分子式中硫酸個數(shù)n的規(guī)定不同,采用建立的方法測定硫酸阿米卡星原料和注射用硫酸阿米卡星中的硫酸鹽,結(jié)果國內(nèi)原料和制劑中硫酸的個數(shù)n為1.8 ~2.1,日本原研制劑中硫酸的個數(shù)n為1.7。在pH 值的標準設(shè)置方面,《中國藥典》2020年版規(guī)定應(yīng)為3.5 ~5.5,屬于偏酸性,而日本藥典JP17規(guī)定應(yīng)為6.0 ~7.5,略偏中性,故pH 值規(guī)定的范圍不同導(dǎo)致了中國和日本的硫酸阿米卡星制劑中硫酸的個數(shù)差異。一般來說,藥品溶液接近中性,臨床使用時順應(yīng)性更好,刺激性小。另外在試驗中發(fā)現(xiàn),硫酸阿米卡星在偏酸性條件下會引起降解雜質(zhì)的增加。因此,對于硫酸阿米卡星中的硫酸個數(shù)的規(guī)定合理性、硫酸個數(shù)與pH 值相關(guān)性以及對產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)影響均有待進一步深入研究。

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