罕見雙側(cè)同時性乳腺浸潤性導(dǎo)管癌伴微乳頭狀癌1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王登，闞艷芳，李艷，袁靜萍

(1武漢大學(xué)人民醫(yī)院病理科，武漢 430060；2恩施市中心醫(yī)院病理科，恩施 445000；3通山縣人民醫(yī)院病理科 咸寧 437600）

乳腺癌是臨床上女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一，以單側(cè)發(fā)病較為常見。同時性雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌（simultaneous bilateral primary breast cancer，SBPBC）是指雙側(cè)乳腺同時獨立發(fā)生的乳腺癌[1]，其發(fā)病率較低。近年來隨著乳腺癌篩檢的普及、檢查方法的改進(jìn)以及單側(cè)乳腺癌患者的生存時間延長，雙側(cè)乳腺癌的發(fā)病率有所增加[2]。據(jù)文獻(xiàn)報道，歐美國家SBPBC的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[3]。武漢大學(xué)人民醫(yī)院近日收治1例雙側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌伴微乳頭狀癌的會診患者，結(jié)合該病例臨床特征、病理特點，查閱相關(guān)資料，匯總?cè)缦?，擬進(jìn)一步加深對SBPBC的認(rèn)識。

材料與方法

1 臨床資料

患者，女性48歲。發(fā)現(xiàn)雙乳腫塊5天入院，雙側(cè)乳腺6點鐘方向均可觸及一大小約1.0cm的腫塊，邊界不清，有壓痛。彩超示：右側(cè)乳腺6點鐘處可見一大小1.0cm×0.8cm低回聲區(qū)，邊界不清。左側(cè)乳腺可見多個低回聲區(qū)，邊界尚清，其中6點鐘處可見一大小約為0.5cm×0.7cm低回聲區(qū)。血腫瘤標(biāo)記物：甲胎蛋白（AFP）：2.345 ng/ml，癌胚抗原（CEA）：9.295 ng/ml，糖類抗原125（CA125）：71.53U/ml，糖類抗原19-9（CA199）：1 U/ml，糖類抗原153（CA153）：189.2 U/ml，CA125、CA153及CEA均升高。

2 染色方法

乳腺腫瘤標(biāo)本均經(jīng)10%的中性福爾馬林溶液固定過夜，常規(guī)取材、脫水、石蠟包埋、制片，切片厚度為3μm，進(jìn)行常規(guī)HE染色，光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)染色采用SP 法進(jìn)行，嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟操作，一抗包括CK5/6、E-cadherin、ER、HER-2、Ki67、 P120、PR、D2-40，均購于DAKO公司。

結(jié) 果

1 巨檢

第一次活檢組織：左側(cè)乳腺腫塊組織蠶豆大1塊，花生米大3塊，切面灰白淡黃，質(zhì)地軟、脆；右側(cè)乳腺腫塊組織約3cm×2cm×1cm零碎組織一堆，呈灰紅灰褐色。根治術(shù)標(biāo)本：送檢“左側(cè)乳腺”皮處可見一約0.8cm 大手術(shù)切口，6點鐘方向切開，可見一灰白色區(qū)域，質(zhì)地較硬；送檢“右側(cè)乳腺”皮處可見一約0.5cm 大手術(shù)切口，約6點鐘方向可見一缺損區(qū)域，周邊可見部分灰白色質(zhì)硬區(qū)。

2 鏡檢

鏡下形態(tài)相似，腫瘤界限欠清，呈浸潤性方式生長，鏡下見大部分腫瘤細(xì)胞排列呈索狀，簇狀，多處脈管內(nèi)可見癌細(xì)胞團(tuán)，局部類似脈管腔隙內(nèi)可見癌細(xì)胞團(tuán)，腔隙之間有多少不等的間質(zhì)，癌細(xì)胞團(tuán)排列呈簇狀或微乳頭狀，細(xì)胞團(tuán)中央缺乏纖維血管軸心（圖1A），其外緣呈鋸齒狀，細(xì)胞團(tuán)與周圍間質(zhì)之間有大小不等腔隙，其內(nèi)缺乏內(nèi)容物，低倍鏡下形態(tài)類似于微小乳頭，兩側(cè)乳腺腫塊鏡下均可見高級別導(dǎo)管原位癌（圖1B）。高倍鏡下癌細(xì)胞呈立方或柱狀，細(xì)胞質(zhì)較豐富、呈細(xì)顆粒狀、均質(zhì)紅染，細(xì)胞核為中-高級別，核較大。

3 免疫組織化學(xué)表型

雙側(cè)乳腺均顯示ER（+，約90%），PR（+，約70%），HER-2 （1+），Ki67（+，約20%），P120（膜+），D2-40（淋巴管+），CK5/6（-），CD31陰性（圖1C），E-cadherin（+）（圖1D）。

圖1 乳腺浸潤性微乳頭狀癌病理學(xué)觀察。A，癌細(xì)胞呈微乳頭狀，無纖維血管軸心，浸潤性生長；B，可見導(dǎo)管原位癌；C, CD31血管腔樣裂隙陰性圖；D，E-cadherin染色顯示微乳頭狀細(xì)胞團(tuán)邊緣毛刺狀，邊緣表達(dá)缺失。比例尺：A、C和D，200μm；B，100μmFig. 1 The pathological observation of invasive micropapillary carcinoma of the breast. A, the tumor cells are arranged in a micropapillary form, showing an invasive growth pattern without fibrous vascular axis; B, the ductal carcinoma in situ structures can be observed; C, the vascular like cavity is CD31 negative; D, E-cadherin staining shows the spiculate boundary of micropapillary form cell masses with marginal expression loss. Scale bar: A, C,and D, 200μm; B, 100μm

4 臨床診斷

病理診斷：①（雙側(cè)）乳腺浸潤性癌，非特殊類型（WHO Ⅲ級），局部伴微乳頭狀癌（占比約30%），伴高級別導(dǎo)管原位癌，多處脈管內(nèi)可見癌栓。②（左側(cè)）腋窩淋巴結(jié)9/11枚可見癌轉(zhuǎn)移，（右側(cè)）淋巴結(jié)23/23可見癌轉(zhuǎn)移。

5 治療方法及結(jié)果

根據(jù)中國臨床腫瘤學(xué)會乳腺癌診療指南，在乳腺穿刺組織診斷為（雙側(cè)）乳腺浸潤性癌后，于2019年7月19日給予雙側(cè)乳腺改良根治術(shù)治療，術(shù)后給予化療，由于隨訪時間較短，患者目前處于完全緩解狀態(tài)。

討 論

雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率占同期乳腺癌患者的1.4%～11.8%[4]。根據(jù)雙側(cè)乳腺癌發(fā)生的時間，雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌可分為同時性（≤6個月）和異時性（﹥6個月），在臨床上，同時原發(fā)性雙側(cè)乳腺癌更為少見[5]，本例患者雙側(cè)乳腺腫塊內(nèi)均可見高級別導(dǎo)管原位癌，提示是雙側(cè)乳腺同時發(fā)生獨立乳腺癌，不是從一側(cè)轉(zhuǎn)移到另一側(cè)，且病理類型均伴有乳腺浸潤性微乳頭狀癌，在臨床上較為罕見。

乳腺浸潤性微乳頭狀癌是乳腺浸潤性癌中具有微乳頭狀結(jié)構(gòu)的一種特殊亞型，在臨床上發(fā)病率較低，占所有乳腺浸潤性癌的3%～6%，大多病例表現(xiàn)為合并浸潤性導(dǎo)管癌，即浸潤性乳腺癌的局部表現(xiàn)[6]。乳腺浸潤性微乳頭狀癌的病理學(xué)特征為中空或桑葚狀癌細(xì)胞團(tuán)構(gòu)成的癌，呈浸潤性導(dǎo)管癌形態(tài)，缺乏無軸心的微乳頭狀結(jié)構(gòu)，與間質(zhì)之間存在透明裂隙[7]。乳腺浸潤性微乳頭狀癌相比其他類型的乳腺浸潤性癌，具有更高的血道、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和更強(qiáng)的淋巴管侵襲性。有研究表明，伴微乳頭狀癌的浸潤性乳腺癌中，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達(dá)91.7%[8]，可見其惡性程度較高，預(yù)后較差，多數(shù)病例在發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤性微乳頭狀癌時已經(jīng)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。本例患者兩側(cè)乳腺均出現(xiàn)多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴管侵犯等均在惡性生物學(xué)行為中發(fā)揮了較大的作用，提示本例患者乳腺浸潤性微乳頭狀癌侵襲程度高。

在乳腺浸潤性微乳頭狀癌臨床病理診斷中，有關(guān)微乳頭狀癌成分所占的比例與確診為乳腺浸潤性微乳頭狀癌還未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者認(rèn)為，乳頭狀癌成分所占比例達(dá)10%即可診斷為乳腺浸潤性微乳頭狀癌；又有學(xué)者認(rèn)為，只要病灶內(nèi)出現(xiàn)微乳頭狀癌成分就應(yīng)該診斷為浸潤性微乳頭狀癌，并注明其所占的比例[9]。本例患者浸潤性癌中微乳頭狀癌成分所占比例最高達(dá)30%，且雙側(cè)乳腺同時獨立發(fā)生，作者在診斷時標(biāo)注了浸潤性微乳頭狀癌的比率。

大多數(shù)乳腺浸潤性微乳頭狀癌患者ER、PR為陽性，無Her-2蛋白過表達(dá)，Ki67增殖指數(shù)低[10]。本例患者的免疫組化指標(biāo)顯示兩側(cè)乳腺腫瘤組織中，ER表達(dá)水平約為90%，PR表達(dá)水平約為70%，Her-2蛋白表達(dá)陰性，Ki67增殖指數(shù)約為20%，與多數(shù)普通單側(cè)乳腺浸潤性微乳頭狀癌的免疫表型相符合。有研究表明SBPBC患者兩側(cè)乳腺癌組織的ER、PR、Her-2表達(dá)具有較高的一致性[11]，ER、PR陽性率大于69%，Her-2陽性率小于21%[12,13]，本例患者兩側(cè)乳腺腫瘤組織免疫組化分子表型一致，且ER、PR、Her-2表達(dá)情況與SBPBC臨床分子病理特征文獻(xiàn)報道相符合，同樣表明本例患者雙側(cè)乳腺癌為同時獨立發(fā)生，不是從一側(cè)轉(zhuǎn)移到另一側(cè)。

乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中常伴有腫瘤標(biāo)記物的升高。CEA、CA125是一種廣譜腫瘤標(biāo)記物，在多種腫瘤包括乳腺癌患者的血清中可出現(xiàn)高表達(dá)，常用于乳腺癌的篩查[15]。CA153與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，常用于乳腺癌的輔助診斷[16]。本例患者血清腫瘤標(biāo)記物CEA、CA153和CA125的表達(dá)量均超出正常醫(yī)學(xué)范圍，與付麗敏等[17]報道的CEA、CA153和CA125在乳腺癌組均高于健康組人群的結(jié)果相似，對于乳腺癌的臨床診斷具有一定的預(yù)測價值。

乳腺浸潤性微乳頭狀癌具有高轉(zhuǎn)移性和高侵襲性，由于雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌病例數(shù)有限，目前缺乏相應(yīng)的流行學(xué)數(shù)據(jù)，但隨著臨床病例的不斷積累和報道，對這類罕見病例預(yù)后的研究的不斷深入，將臨床診斷與病理學(xué)特點相結(jié)合，對患者進(jìn)行針對性治療，力求改善患者預(yù)后。