多西他賽、雷替曲塞治療無法手術(shù)胃癌患者的療效及作用機(jī)制

單探幽，孫佳春，李婉瑩

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471003

胃癌是臨床常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，具有較高的發(fā)病率、病死率。由于胃癌早期缺乏特異性癥狀及簡便無創(chuàng)的診斷方法，多數(shù)患者就診時已至晚期，失去最佳的手術(shù)治療時機(jī)，預(yù)后較差，化療是此類患者的首選治療方法。腫瘤細(xì)胞浸潤、轉(zhuǎn)移是引起胃癌患者病情進(jìn)展和死亡的主要原因，dickkopf WNT 信號通路抑制劑1（dickkopf WNT signaling pathway inhibitor 1，DKK1）、三葉 因 子3（trefoil factor 3，TFF3）是 調(diào) 節(jié)WNT/βcatenin 信號通路的關(guān)鍵因子，與腫瘤病情發(fā)展密切相關(guān)。內(nèi)皮抑制蛋白（endostatin）是一種功能強(qiáng)大的血管生成抑制因子，可阻止新生血管形成而抑制腫瘤組織生長和轉(zhuǎn)移。紫杉醇類藥物聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是目前臨床治療晚期胃癌的常用化療方案，多西他賽屬于紫杉醇類抗腫瘤藥物，在小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌等治療中應(yīng)用較多。雷替曲塞是治療直腸癌、胃癌的一線化療藥物，在控制病情進(jìn)展、延長生存期等方面具有良好的效果。本研究探討多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無法手術(shù)的晚期胃癌患者的療效及對血清DKK1、TFF3、endostatin 水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014 年6 月至2016 年12 月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的92 例無法接受手術(shù)治療的晚期胃癌患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《胃癌診療規(guī)范（2011 年版）》；②年齡≥18 歲；③經(jīng)胃鏡取活組織病理學(xué)檢查證實(shí)病情；④化療周期≥3 個。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后復(fù)發(fā)胃癌；②合并其他部位惡性腫瘤；③伴有胃腸道梗阻、穿孔及出血等；④中途退出研究、放棄治療。采用隨機(jī)數(shù)字表法將92 例晚期胃癌患者分為研究組和對照組，每組46 例。研究組中，男26 例，女20例；年齡51～77 歲，平均（64.5±5.8）歲；TNM 分期：ⅢB 期27 例，Ⅳ期19 例；美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評分：0 分8 例，1 分29 例，2 分9 例；退出研究1例。對照組中，男21 例，女25 例；年齡50～79 歲，平均（63.2±4.7）歲；TNM 分期：ⅢB 期31 例，Ⅳ期15例；ECOG 體力狀況評分：0 分11 例，1 分30 例，2 分5 例；退出研究2 例。兩組患者各基線特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 化療方法

對照組患者采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療，靜脈注射多西他賽75 mg/m，第1、8、15 天；靜脈滴注5-氟尿嘧啶0.5 g/m，第1～5 天；21 天為1 個化療周期。研究組患者采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療，多西他賽用法、用量同對照組；靜脈推注雷替曲塞2.5 mg/m，第1天；21天為1個化療周期。兩組患者均連續(xù)治療3個化療周期后評價療效。

1.3 血清指標(biāo)檢測

檢測兩組患者化療前后血清endostatin、DKK1、TFF3 水平。分別于化療前、化療3 個周期后抽取患者空腹外周靜脈血3 ml，不抗凝，室溫放置30 min，以3000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min，分離血清后分裝于3 個Eppendorf 管，置于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，?biāo)本避免反復(fù)凍融。統(tǒng)一采用雙抗體夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清endostatin、DKK1、TFF3 水平。

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

化療后，按照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）進(jìn)行評價，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）；CR+PR 為治療有效。

不良反應(yīng)參考美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0 版（common terminology criteria for adverse event 4.0，CTCAE4.0）分為1 級（輕度）、2 級（中度）、3 級（嚴(yán)重，有醫(yī)學(xué)意義但是不危及生命）、4 級（危及生命）、5 級（死亡）。本研究將≥2 級的不良反應(yīng)納入統(tǒng)計。

對兩組患者進(jìn)行2 年隨訪，觀察兩組患者的生存率及生存時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

化療后，研究組患者總有效率為75.56%（34/45），高于對照組的52.27%（23/44），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=5.237，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清endostatin、DKK1、TFF3 水平的比較

化療前，兩組患者血清endostatin、DKK1、TFF3水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；化療后，研究組患者血清DKK1、TFF3 水平均低于對照組，endostatin 水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者血清endostatin、DKK1、TFF3 水平的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

研究組患者惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組患者關(guān)節(jié)酸痛、血小板減少、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 生存情況的比較

隨訪24 個月，研究組和對照組患者各有1 例失訪；研究組患者的死亡率為80.00%（36/45），與對照組的90.91%（40/44）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=2.123，

P

＞0.05）。研究組患者中位生存時間為22.0個月，長于對照組的17.0 個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rank=5.104，

P

=0.017）。（圖1）

圖1 研究組（n=45）與對照組（n=44）患者的生存曲線

3 討論

胃癌的病因至今尚未完全闡明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為幽門螺桿菌感染、吸煙、飲食習(xí)慣、遺傳等因素與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。中國是胃癌發(fā)病率、病死率較高的國家之一，可能與中國的飲食習(xí)慣有關(guān)。由于胃癌早期不易被發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時己至晚期，手術(shù)往往只能達(dá)到解除梗阻的目的，不能根治性切除腫瘤?；熓峭砥谖赴┗颊叩某Ｓ弥委煼椒ǎ驯蛔C實(shí)單藥有效的化療藥物包括氟尿嘧啶、鉑類、紫杉醇類、蒽環(huán)類、絲裂霉素、伊立替康、卡培他濱等，臨床常采用聯(lián)合化療方案以提高化療效果。

多西他賽是一種紫杉醇類藥物，可通過加強(qiáng)微管蛋白聚合抑制其解聚，形成微管束而影響腫瘤細(xì)胞有絲分裂。黃超和金鍔研究發(fā)現(xiàn)，多西他賽治療晚期胃癌可延長患者生存時間。雷替曲塞是一種特異性胸苷酸合酶抑制劑，屬于抗代謝的葉酸類似物。胸苷酸合酶參與人體脫氧核糖核酸的生物合成，雷替曲塞可通過抑制胸苷酸合酶而引起腫瘤細(xì)胞凋亡，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中比較常用。張智等研究發(fā)現(xiàn)，雷替曲塞在提高近遠(yuǎn)期療效、延長生存期等方面優(yōu)于5-氟尿嘧啶。

本研究中采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療的患者總有效率高于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療的患者，中位生存時間長于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療的患者；兩組隨訪24 個月期間的死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果提示，多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無法手術(shù)的晚期胃癌可更好地控制腫瘤病情進(jìn)展，延長患者的生存時間。這一結(jié)果與已有的臨床研究結(jié)論基本一致。這是由于雷替曲塞是一種抗代謝類葉酸類似物，與5-氟尿嘧啶相比，雷替曲塞可直接、特異性抑制胸苷酸合酶，阻止胸腺嘧啶脫氧核苷三磷酸鹽的合成，進(jìn)而影響腫瘤細(xì)胞DNA 合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，與多西他賽聯(lián)合用藥時可通過不同的作用途徑發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的生理、病理過程，新生血管形成在這一過程中發(fā)揮重要作用。endostatin 是體內(nèi)膠原ⅩⅧ的裂解產(chǎn)物，具有較強(qiáng)的抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長作用。DKK1 是一種分泌類蛋白，可抑制WNT/β-catenin 信號通路，影響酪氨酸磷酸化及下游關(guān)鍵信號因子而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。TFF3 在胃腸道惡性腫瘤中高表達(dá)，參與胃腸道損傷細(xì)胞的修復(fù)、重建，也參與抑制WNT/β-catenin 信號通路。DKK1 和TFF3 均是惡性腫瘤病情進(jìn)展的重要標(biāo)志物，可作為療效評估、預(yù)后判斷的輔助指標(biāo)。本研究中采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療患者化療后血清DKK1、TFF3 水平均低于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療患者，endostatin 水平高于采用多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶治療患者。這一結(jié)果提示，多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無法手術(shù)的晚期胃癌可通過抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信號通路等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。

化療藥物的不良反應(yīng)是影響患者依從性、加重免疫功能下降的重要原因，因此在臨床選擇化療藥物時應(yīng)首選高效、低毒的藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療并不會提高關(guān)節(jié)酸痛、血小板減少、周圍神經(jīng)炎發(fā)生率，同時可降低惡心嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率，與多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案相比，具有更好的安全性。

臨床對于無法手術(shù)的晚期胃癌的治療目標(biāo)是控制病情進(jìn)展速度、延長患者生存時間，目前臨床對于晚期胃癌的化療并無統(tǒng)一的方案，本研究采用多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療，在有效性和安全性方面優(yōu)于多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶方案。本研究還通過檢測血清endostatin、DKK1、TFF3 水平初步推測，抑制新生血管形成、抑制WNT/β-catenin 信號通路可能是多西他賽聯(lián)合雷替曲塞的抗腫瘤作用機(jī)制之一。

綜上所述，多西他賽聯(lián)合雷替曲塞治療無法手術(shù)的晚期胃癌患者較多西他賽聯(lián)合5-氟尿嘧啶更具有優(yōu)勢。