克拉霉素治療鼻咽癌放療后鼻竇炎療效的Meta分析

閆樂，戴林桐

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院/附屬生殖婦幼醫(yī)院 耳鼻咽喉科，四川 成都 610000; 2.攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉科，四川 攀枝花 617000)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是一類起源于鼻咽部黏膜的惡性腫瘤的總稱，是我國南方高發(fā)的惡性腫瘤之一[1]。常見以耳悶堵塞、鼻塞、聽力降低、頭痛和復(fù)視等為主要表現(xiàn)[2]。根據(jù)組織學(xué)特征將NPC分為鱗狀細(xì)胞癌和未分化癌，其發(fā)病率與患者所在地域存在一定關(guān)聯(lián)[3]。NPC對電離輻射高度敏感，放射治療是非轉(zhuǎn)移性NPC的主要治療方式[4]。其放療照射部位包括鼻咽部、顱底、頸部3個(gè)區(qū)域，鼻腔鼻竇都在照射范圍內(nèi)，所以放療后出現(xiàn)較多的鼻腔鼻竇并發(fā)癥[5]。發(fā)生的部位依次為篩竇、蝶竇、上頜竇[6]。臨床上治療方法包括局部應(yīng)用鼻血管收縮劑及抗生素滴鼻，上頜竇沖洗，負(fù)壓置換，小劑量長期服用克拉霉素等。大環(huán)內(nèi)酯類藥物除了抗炎作用以外還具有抑制細(xì)菌生物膜的形成以及免疫調(diào)節(jié)作用，這有可能是大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療NPC放療后鼻竇炎效果較好的機(jī)制之一[7]。因此，本研究的目的主要是探討大環(huán)內(nèi)酯類藥物克拉霉素對于NPC放療后鼻竇炎的安全性，為臨床醫(yī)師提供有價(jià)值的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

作者以檢索詞“鼻咽癌”、“鼻竇炎”和“隨機(jī)試驗(yàn)”或“RCT”檢索“中國知網(wǎng)、萬方中文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)”，共檢索出296篇中文文獻(xiàn)；英文以檢索詞“Nasopharyngeal Carcinoma”“Cancer of the Nasopharynx”“Nasopharynx Cancer”“Cancer, Nasopharynx”“Nasopharyngeal Cancers”“Neoplasms, Nasopharynx”“Nasopharynx Neoplasm”“sinusitis”“Sinus Infection”“Infections, Sinus”“Sinusitides”“RCT”“randomized”檢索“PubMed、Cochrane library、Embase數(shù)據(jù)庫”，以建庫至2020年10月24日為檢索年限，共檢索31篇英文文獻(xiàn)，中英文共納入327篇文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究目的，本次Meta分析的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入者均為NPC放療后出現(xiàn)鼻竇炎的成年人；②患者進(jìn)行克拉霉素治療；③使用常規(guī)療法加上克拉霉素；④研究必須為隨機(jī)對照試驗(yàn)；⑤隨訪時(shí)間至少3個(gè)月；⑥原始數(shù)據(jù)完整，可直接或間接提取數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性研究；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或非臨床實(shí)驗(yàn)；③不含所需效應(yīng)指標(biāo)，或所含效應(yīng)指標(biāo)不全；④其他非NPC頭頸部腫瘤的患者。

1.3 文獻(xiàn)篩選

首先根據(jù)檢索，在選定的數(shù)據(jù)庫篩出文獻(xiàn)的題目和摘要，去重后根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分兩輪完成篩選：第一輪通過閱讀標(biāo)題與摘要進(jìn)行篩選，第二輪通過閱讀全文進(jìn)行篩選。

1.4 資料提取

采用資料提取表對文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取。提取的資料主要包括：文獻(xiàn)題目、第一作者、發(fā)表年份、研究的樣本量、年齡、所采取的干預(yù)措施、劑量、療程、效應(yīng)指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

使用Jadad評分量表[8]對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，通過隨機(jī)化、盲法、失訪、研究結(jié)果完整性、分配隱藏來評價(jià)隨機(jī)對照研究的質(zhì)量，得分高于3分為高質(zhì)量隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，得分低于3分為低質(zhì)量隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

將提取的數(shù)據(jù)錄入Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的review manager 5.4軟件并進(jìn)行分析。二分類變量采取比值比(risk ratios，RR)或風(fēng)險(xiǎn)差異(risk difference，RD)來表示，連續(xù)性變量采取均數(shù)差(mean difference, MD)來表示。兩種資料均使用95%CI表示。使用I2值對不同研究之間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性顯著時(shí)(I2≥50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；反之(I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程

依據(jù)上述文獻(xiàn)檢索策略，初步得到中英文文獻(xiàn)共327篇，通過軟件去重、閱讀文題及摘要進(jìn)行初篩，再按照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1，最后納入7篇文獻(xiàn)[9-15](表1)。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評價(jià)

在最終納入的7篇文獻(xiàn)中，納入研究對象共516例，其中實(shí)驗(yàn)組262例，對照組254例，隨訪時(shí)間均≥3個(gè)月，最長的為6個(gè)月。有2篇[12，14]得分為3分屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)，5篇[9-11，13，15]得分為2分屬于低質(zhì)量文獻(xiàn)(表2)，偏移風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

圖2 偏移風(fēng)險(xiǎn)條形圖

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 藥物安全性的Meta分析 納入的7篇文獻(xiàn)都有對克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎的療效觀察，因其異質(zhì)性不大(I2<50%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎的安全性為[RR=1.33，95%CI(1.19，1.48)，P<0.01]，見圖3。只有閆翠[14]提及了罕見的副作用，且兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.218,P>0. 05)。

圖3 藥物治療的安全性

2.3.2 視覺模擬評分法(VAS)的Meta分析 納入的文獻(xiàn)共有5篇有關(guān)于VAS評分的觀察指標(biāo)，因其屬于連續(xù)性變量遂采用均數(shù)差(mean difference，MD)來進(jìn)行Meta分析，因其異質(zhì)性較小(P<50%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎的VAS評分[MD=-2.24,95%CI(-2.51,-1.97),P<0.01]，見圖4。

圖4 VAS評分的Meta分析

2.3.3 偏移風(fēng)險(xiǎn)和敏感性分析 繪制倒漏斗圖評價(jià)發(fā)表偏移風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示倒漏斗圖并非兩側(cè)對稱，提示納入研究存在發(fā)表偏移的可能性較大，見圖5；對研究有效率的文章進(jìn)行了敏感性分析，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行逐一剔除，新的效應(yīng)量合并結(jié)果與未剔除前的合并結(jié)果對比，二者未發(fā)生較大變化，說明敏感性較低，提示本研究分析結(jié)果較穩(wěn)定。

圖5 克拉霉素有效率的倒漏斗圖

3 討論

NPC的治療方法首選放射治療。原發(fā)灶的照射范圍包括鼻咽腔、后組篩竇、眶尖、翼突基底部、翼腭窩、鼻腔后份、上頜竇后1/3、蝶竇、蝶骨基底部、蝶骨大翼、巖骨尖及咽旁隙。一般認(rèn)為放療后早期發(fā)生鼻竇炎的主要原因是黏膜急性反應(yīng)所產(chǎn)生的黏膜腫脹和分泌物增加而影響鼻竇腔引流所引起的[16]。而王繼營等[17]的研究發(fā)現(xiàn)NPC患者放療后IgA較放療前顯著降低，T淋巴分布也發(fā)生了改變，使免疫功能異常變化。機(jī)體免疫功能紊亂，防御能力下降容易出現(xiàn)反復(fù)上呼吸道感染，從而導(dǎo)致或加重鼻竇炎的發(fā)生。陳伊寧[18]的研究結(jié)果顯示NPC放射治療后期0.5～1年鼻竇炎發(fā)生率為60.87%～79.65%，居首位。而劉東東[19]的研究表明克拉霉素治療鼻竇炎的臨床療效較理想，因此臨床開展克拉霉素治療，可全面控制敏感的微生物所致的感染，從而改善患者臨床癥狀。NPC患者放療后鼻竇炎與普通鼻竇炎相類似，無其他特殊表現(xiàn)。故NPC放療后鼻竇炎的治療方式很多，但臨床上應(yīng)用小劑量克拉霉素治療6個(gè)月后，有效率高達(dá)83.3%[7]。

本次Meta分析共納入了7篇文獻(xiàn)，共516例，Meta分析結(jié)果顯示克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎的有效率具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.0，95%CI(1.97，4.57)，P<0.01]，具體表現(xiàn)在鼻塞、流膿涕、口鼻異臭、頭痛等[20]癥狀改善。本文納入的7篇文獻(xiàn)報(bào)道克拉霉素的不良反應(yīng)較少，這在一定程度上提供了克拉霉素治療的安全證據(jù)，可為臨床醫(yī)師治療NPC放療后鼻竇炎提供一定的參考依據(jù)。

本研究的不足之處：①納入研究均為中文文獻(xiàn)，其評分質(zhì)量均較低；②納入研究的結(jié)果指標(biāo)較少，大部分研究只有兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)，這對于多方面評價(jià)克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎的療效存在一定局限性，在以后的研究中應(yīng)當(dāng)注意；③本次研究的納入對象均為中國人群，且樣本均為各自當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的人群，由于人種、地域的差異，因生活方式及環(huán)境造成NPC放療后鼻竇炎的嚴(yán)重程度及病理類型可能存在差別，將克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎的療效推廣至全國人群甚至是全世界人種有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 結(jié)論

本文Meta分析結(jié)果顯示小劑量克拉霉素治療NPC放療后鼻竇炎具有比較明顯的臨床效果，是NPC放療后鼻竇炎較好的治療方法，而且不良反應(yīng)也較少，故克拉霉素可優(yōu)先選用，但由于缺乏大樣本的臨床隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，結(jié)論仍需要更多高質(zhì)量研究的支持。