皮膚用成膜制劑研究進(jìn)展

李文娜，歐水平，王玉和

(1.遵義醫(yī)科大學(xué) 藥劑學(xué)教研室，貴州 遵義 563099；2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 藥劑科，貴州 遵義 563099)

經(jīng)皮給藥(Transdermal drug delivery，TDD)是將藥物涂抹、噴灑或貼在患處后，藥物透皮吸收發(fā)揮作用的一種給藥方式。經(jīng)皮制劑中的藥物可在局部起作用或吸收入血治療全身疾病，疫苗也可采用經(jīng)皮給藥方法，可以免去肌肉注射的痛苦[1]。經(jīng)皮給藥系統(tǒng)具有以下獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，可避免首關(guān)效應(yīng)以及胃腸道的干擾，提高生物利用度；給藥后血藥濃度波動(dòng)范圍小，減小藥物毒副作用；出現(xiàn)不適，可立即切斷給藥途徑,依從性好。但部分傳統(tǒng)經(jīng)皮制劑存在自身的不足，例如：貼劑、貼膏劑等貼敷類制劑透氣性差；從皮膚上剝離時(shí)出現(xiàn)疼痛感；軟膏劑、乳膏劑等使用后帶來黏膩感，且容易被衣物擦除[2]。為了解決部分傳統(tǒng)經(jīng)皮制劑的不足，大量新型經(jīng)皮制劑被研發(fā)。噴膜劑結(jié)合了噴霧劑和膜劑的優(yōu)點(diǎn)，可以將藥液定量噴于患處，溶劑揮發(fā)后可在患處形成薄膜保護(hù)創(chuàng)面；成膜凝膠劑結(jié)合了凝膠劑和涂膜劑的優(yōu)點(diǎn)，制劑細(xì)膩且無油膩感，易于涂布，保濕性好，透氣性好，均勻涂抹在患處可形成薄膜。

噴膜劑、成膜凝膠和傳統(tǒng)制劑涂膜劑可統(tǒng)稱為成膜制劑，成膜制劑主要由成膜基質(zhì)、藥物以及易揮發(fā)、低毒性的溶劑組成[3]。涂抹在皮膚上，隨著溶劑的揮發(fā)，形成一層具有生物黏附性的固體薄膜作為藥物儲(chǔ)庫。溶劑揮發(fā)過程中，藥物快速達(dá)到超飽和狀態(tài)進(jìn)而快速透過角質(zhì)層達(dá)到速釋作用，溶劑揮發(fā)完成后，薄膜中的藥物將緩慢釋放進(jìn)入表皮層達(dá)到緩釋作用。該制劑可以在多部位皮膚使用，關(guān)節(jié)處同樣適用，成膜后可自由活動(dòng)不易脫落[2]，提供了更大的劑量靈活性和患者依從性，沒有剝離時(shí)的疼痛感且不易被衣物擦除，還可起到物理屏障功能，這些優(yōu)點(diǎn)是目前臨床上所使用的乳膏劑、凝膠劑等傳統(tǒng)制劑所不具備的[4]。本文將對(duì)近年來成膜制劑的處方組成，制備工藝以及體內(nèi)外質(zhì)量評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀進(jìn)行歸納總結(jié)，為透皮制劑的后續(xù)創(chuàng)新研究提供參考。

1 成膜制劑的處方組成

1.1 成膜材料 溶解在可揮發(fā)溶劑中，當(dāng)溶劑揮發(fā)后可形成一層薄膜的物質(zhì)統(tǒng)稱為成膜材料。成膜材料是成膜制劑關(guān)鍵的一部分，也是藥物的載體，根據(jù)材料的來源可分為天然成膜材料、合成成膜材料，具體實(shí)例見表1。

表1 成膜制劑研究實(shí)例

天然成膜材料主要為纖維素類及其衍生物，常用的纖維素類有甲基纖維素(Methyl cellulose，MC)、乙基纖維素(Ethyl cellulose，EC)、羥丙基纖維素(Hydroxy propyl cellulose，HPC)、羥乙基纖維素(Hydroxyethyl cellulose，HEC)、羥丙甲基纖維素(Hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)等。此類成膜材料有良好的生物相容性；安全無毒；穩(wěn)定性好且價(jià)格低廉，但成膜后薄膜韌性不夠，易斷裂，多聯(lián)合使用[5]。HPC為常用的水溶性天然成膜材料，成膜性好，但單獨(dú)使用時(shí)不能形成較好的藥物儲(chǔ)庫。EC為常用的疏水性天然成膜材料，疏水性強(qiáng)，成膜性好，可以抵抗外界水及汗水的溶蝕。疏水性天然成膜材料還包括部分纖維素改性材料，一般將羥烷基纖維素進(jìn)行酯化反應(yīng)生成纖維素酯從而達(dá)到疏水性。其他天然成膜材料有殼聚糖、玉米朊、海藻酸鈉等，殼聚糖用于制備具有消炎、止血，抗菌作用的成膜制劑時(shí)最為合適，自身具有藥理作用，作為成膜材料的同時(shí)也是處方中的有效成分。海藻酸鈉可以降低傷口的細(xì)菌感染度，促進(jìn)傷口愈合[6]。

合成成膜材料有丙烯酸類聚合物、乙烯基類聚合物及環(huán)氧乙烷類聚合物。合成成膜材料來源穩(wěn)定，成膜性優(yōu)良，品種和規(guī)格選擇性較多。丙烯酸類聚合物中聚丙烯酸酯和卡波姆具有較優(yōu)的成膜性。聚丙烯酸酯樹脂(Eudradit)，聚丙烯酸酯大部分可以產(chǎn)生透明且有光澤的薄膜，其中Eudradit E 100、Eudradit RL 100和Eudradit RS 100可以形成疏水性的薄膜，但對(duì)皮膚黏附性較大成膜后不易從皮膚上剝離，一般不單獨(dú)使用[7]。卡波姆由于干燥時(shí)間過長(zhǎng)，容易被衣服擦去，多組合使用。乙烯基類聚合物有聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)和聚維酮(Polyvinylpyrrolidone，PVP)兩類。聚乙烯醇成膜性最好，干膜的柔韌性和黏度適中，可單獨(dú)使用，是目前使用最多的水溶性成膜材料[8]。PVP是噴膜劑中最常用的成膜材料，其中PVP-K30使用最廣泛，其皮膚黏附力強(qiáng)且有抑晶作用[9]。環(huán)氧乙烷類聚合物包括泊洛沙姆和聚乙二醇，泊洛沙姆可吸收傷口多余的水分，用于制備治療開放性傷口的成膜制劑更加合適，與卡波姆組合使用時(shí)效果更佳。由上可見，成膜材料在聯(lián)合使用時(shí)其成膜性能達(dá)到最佳。

1.2 溶劑 溶劑同樣是成膜凝膠中的重要組成部分，為了使凝膠在患處快速成膜，一般使用毒性小，易揮發(fā)且對(duì)皮膚刺激性小的溶劑。成膜體系中溶劑的種類以及用量的不同對(duì)成膜時(shí)間和藥物的透皮吸收有一定的影響[10]。研究表明當(dāng)Eudradit?RL為成膜材料時(shí)，丙酮和異丙醇使用比例不同，成膜時(shí)間和透皮速率也不同，且藥物的透皮吸收速率和溶劑的揮發(fā)速率成反比[11]。從揮發(fā)性溶劑系統(tǒng)中藥物沉積的機(jī)理方向解釋，溶劑在揮發(fā)前會(huì)使藥物進(jìn)入角質(zhì)層上層，溶劑和皮膚的接觸時(shí)間越長(zhǎng)，向表皮的滲透越深，若蒸發(fā)速度過快，可能會(huì)限制藥物的滲透。成膜制劑中首選的溶劑有乙醇、異丙醇、乙酸乙酯等，其中乙醇使用最廣泛[3]。乙醇可以溶解大部分的無機(jī)物和有機(jī)物，可以和大量有機(jī)溶劑互溶，揮發(fā)時(shí)間適中，毒性最低且有良好的患者依從性。

1.3 增塑劑 增塑劑是一類可減少高分子聚合物剛性及脆性的物質(zhì)。增塑劑在成膜體系中可以增加干膜的柔韌性、延展性，防止干膜斷裂，部分增塑劑還可起到促滲作用[12]。Frederiksen等研究了加或不加增塑劑時(shí)藥物在皮膚上的滲透能力，結(jié)果表明增塑劑的加入使藥物的滲透能力顯著性增加[13]。醫(yī)藥領(lǐng)域常用的增塑劑可分為有機(jī)酯類和醇類。醇類包括丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等，丙三醇和丙二醇對(duì)水溶性制劑的增塑效果較好；聚乙二醇的分子量越低增塑效果越好[14]。有機(jī)酯類中主要有癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸三丁酯等。癸二酸二丁酯為增塑效率最高的增塑劑，常用于提高乙基纖維素和尤特奇的塑化作用。鄰苯二甲酸酯是傳統(tǒng)的增塑劑，有研究表明長(zhǎng)期接觸會(huì)導(dǎo)致生殖器官畸形或生育能力下降[15]。檸檬酸三丁酯是新一代毒性極小的綠色環(huán)保型增塑劑，具有較好的生物相容性、可降解性、防潮性，增塑效率高，在醫(yī)藥方向被廣泛使用，是研究中的熱點(diǎn)[16]。

1.4 促滲劑 為了使藥物更好的透過皮膚達(dá)到理想的治療效果，在成膜制劑中加入了透皮促滲劑(Penetration enhancers，PE)。好的促滲劑應(yīng)該具有以下幾點(diǎn)：特異性，在體內(nèi)不產(chǎn)生其他藥理活性的前提下增加藥物的滲透性；無毒無刺激；促滲作用快速，可提前預(yù)知，重復(fù)性好；可在不損失內(nèi)源性物質(zhì)的情況下給藥；與藥物及輔料不生成副產(chǎn)物[17]。常用的促滲劑可分為天然促滲劑和化學(xué)促滲劑，化學(xué)促滲劑有醇類、酯類、酰胺類、表面活性劑類及萜類等。天然促滲劑從中藥中提取，包括萜類化合物以及揮發(fā)油類[18]。萜類化合物對(duì)親水和親油化合物都具有較高的促滲作用，可以在起到促滲作用的同時(shí)作為處方中的有效成分起到治療作用。天然促滲劑還具有低毒低刺激性的特點(diǎn)，是透皮促滲方向的研究熱點(diǎn)[19]。有研究對(duì)比了合成促滲劑和天然促滲劑的促滲作用，以中藥蟾蜍靈為被促滲藥物，結(jié)果表明在相同濃度下萜類化合物的促滲效果最好[20]。Gohel等以樟腦和薄荷醇的低共熔混合物作為成膜凝膠中的溶劑，研究發(fā)現(xiàn)以上溶劑對(duì)氟康唑的透皮有很明顯的促進(jìn)作用[21]。

1.5 其他輔料 根據(jù)實(shí)際情況，成膜制劑中還可加入保濕劑，防腐劑等其他輔料。保濕劑使皮膚水分維持在正常范圍，常用的保濕劑有甘油，丙二醇等。樊榮丹等制備的復(fù)方消傷痛噴膜劑中加入了甘油作為保濕劑[22]。對(duì)于水溶性或低濃度有機(jī)溶劑成膜制劑中需加入適量的防腐劑，抑制微生物的生長(zhǎng)，防止制劑腐敗，延長(zhǎng)保質(zhì)期。成膜制劑中常用的防腐劑為尼泊金酯類，張丹霞等在咪康唑莫米松成膜凝膠中加入了尼泊金乙酯增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性[23]。

2 成膜制劑的制備工藝

成膜制劑的制備工藝簡(jiǎn)單，不需要背襯膜，對(duì)設(shè)備要求低。制備過程一般分為兩部分，成膜系統(tǒng)的形成以及藥物的加入。使用的成膜材料多為藥用高分子材料，需提前溶脹，再加入其它輔料和藥物。藥物應(yīng)先溶解再加入，對(duì)于難溶性物質(zhì)可分散在成膜體系中，加入表面活性劑等其他增溶劑，或制備成脂質(zhì)體、包合物、納米粒、固體分散體等[35]。制備過程中藥物和輔料的加入順序、成膜材料的預(yù)處理方法也會(huì)影響到成膜制劑的成膜性[36]。楊春苗進(jìn)行了先載藥和后載藥兩個(gè)不同制備方法的比較，結(jié)果表明先制備空白成膜凝膠再加藥的后載藥方法所制備的甲元卿成膜凝膠均勻性，涂展性更好[37]。在自身實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)溫度對(duì)成膜體系的均勻性同樣有影響，溫度低于10℃時(shí)，輔料難以攪拌均勻且會(huì)析出晶體，不宜涂布。后續(xù)研究中必須將溫度也作為工藝研究中的影響因素。

3 成膜制劑的評(píng)價(jià)

3.1 體外評(píng)價(jià) 近幾年關(guān)于成膜制劑研發(fā)的文獻(xiàn)較少，仍屬于小眾制劑，成膜制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)可以參照藥典中相關(guān)制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。涂膜劑參照藥典中已有的涂膜劑質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，噴膜劑質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照噴霧劑、氣霧劑執(zhí)行，成膜凝膠劑參照凝膠劑執(zhí)行。總結(jié)近幾年的研究情況，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要有外觀性狀、pH值、成膜時(shí)間、黏度、體外釋放度、透皮滲透性等。外觀性狀包括細(xì)膩性、涂展性、黏稠度、均勻性等[37]。

3.1.1 成膜時(shí)間 將制備好的成膜制劑均勻涂布或噴灑至玻璃板上，使用豬皮或鼠皮最佳，在37 ℃下干燥成膜，記錄成膜時(shí)間?？梢酝ㄟ^聞溶劑氣味或用玻璃板沾粘膜的上表面來判斷成膜狀態(tài)，若玻璃板上沒有沾上藥物，說明薄膜已經(jīng)成型[38]。王夢(mèng)雨[30]將復(fù)方雙氯芬酸鈉成膜凝膠均勻涂抹在皮膚上，成膜凝膠可以在60 s內(nèi)形成一層可揭的薄膜。成膜制劑的成膜時(shí)間在5 min內(nèi)，患者的依從性最好。

3.1.2 黏附性 成膜制劑具有不沾黏衣物的特點(diǎn)，制備后需進(jìn)行黏附性評(píng)價(jià)。黏附性檢測(cè)則是考察成膜后薄膜的上表面是否會(huì)沾上衣物，破壞膜結(jié)構(gòu)。將棉花輕壓在膜表面，觀察表面對(duì)棉纖維的黏附性情況，結(jié)果用高中低來評(píng)級(jí)[39]。Saudagar等使用此法測(cè)定了硝酸咪康唑成膜凝膠的上表面黏附性，干膜上棉纖維稀少，評(píng)為高級(jí)，說明該成膜凝膠劑在患處成膜后不易沾粘衣物[40]。

3.1.3 pH值 皮膚正常pH值為4.0～6.0[41]。為減小皮膚刺激性，促進(jìn)傷口愈合，外用制劑pH值應(yīng)處于合適的范圍。此外，成膜制劑的pH值會(huì)影響藥物在成膜體系中的解離水平以及膜體系的穩(wěn)定性，制備過程中應(yīng)考慮到藥物在成膜體系中的解離程度來確定合適的pH值[33]。李維超等制備的抗菌藥替硝唑成膜凝膠pH為5.5～6.5，處于弱酸性環(huán)境有利于皮膚屏障的恢復(fù)[42]。樊榮丹等制備了用于皮膚外傷抗感染和止痛的噴膜劑，pH為5.0～7.0，對(duì)皮膚外傷的治療效果顯著且無刺激性[22]。

3.1.4 溶出度與體外釋放度測(cè)定 溶出度和釋放度是指制劑在規(guī)定條件下溶出或釋放的速度及程度，其結(jié)果可以闡述制劑的釋藥機(jī)理，可作為藥物釋藥模型選擇、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定以及藥物質(zhì)量控制的重要依據(jù)[43]。成膜制劑的釋放度測(cè)定可參照透皮貼劑的測(cè)定方法，包括浸沒池法、流通池法以及擴(kuò)散池法等。浸沒池法所使用的材料傳熱速度慢，平衡溫度所花時(shí)間較長(zhǎng)。流通池法可以很好的模擬人體體液循環(huán)，采用此法測(cè)定的數(shù)據(jù)可靠度更高，但目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用較少，《中國(guó)藥典》2020版第四部新增了流通池法的檢測(cè)使用標(biāo)準(zhǔn)，后續(xù)研究中可參考使用。目前國(guó)內(nèi)大部分體外釋放度研究試驗(yàn)均采用立式Franz擴(kuò)散池測(cè)定，但此法存在溶液混合不均勻、溫度控制不穩(wěn)定等缺點(diǎn)。高倩采用改良版的Franz擴(kuò)散池法測(cè)定了黃馬緩釋噴膜劑的體外釋放度,黃馬在3 h前釋放迅速，3 h后開始緩慢釋放[27]。

3.1.5 體外透皮吸收試驗(yàn) 體外透皮吸收試驗(yàn)與釋放度試驗(yàn)的區(qū)別為前者使用了動(dòng)物皮膚或人工膜作為滲透屏障，同樣采用Franz擴(kuò)散池法測(cè)定。體外透皮試驗(yàn)結(jié)果可闡述成膜制劑釋放速率在皮膚屏障影響下的規(guī)律變化。王穎等采用Franz擴(kuò)散池法，研究了高中低載藥量川芎嗪涂膜劑中川芎嗪的透皮吸收速率，結(jié)果表明載藥量在50～100 mg/mL時(shí)，川芎嗪涂膜劑中川芎嗪的透皮吸收速率隨載藥量的增加而增大[24]。

3.1.6 其它評(píng)價(jià) 針對(duì)噴膜劑的特殊性，還需評(píng)價(jià)噴膜劑噴出藥物所需壓力大小、噴霧角度、形成圖案以及液滴的大小分布情況[44]。壓力檢測(cè)可使用TA.XT Plus紋理分析儀。噴霧角度、形狀以及液滴的大小分布情況需使用特殊處理的紙片，以特定的距離向紙上噴灑，能夠清楚的觀察到噴霧形成的圖案及霧滴尺寸分布并計(jì)算出噴霧覆蓋面積和噴霧角度[34]。Gohel等根據(jù)此法，將蘇丹紅加入噴膜劑中，距離10 cm，角度82.6°噴射，測(cè)得噴射量為0.24 mL[21]。

3.2 體內(nèi)評(píng)價(jià) 藥物的體內(nèi)評(píng)價(jià)中藥效學(xué)及藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究是必不可少的部分，對(duì)于成膜制劑的體內(nèi)評(píng)價(jià)還需增加皮膚刺激性研究。為使成膜制劑在患處快速成膜，加入了大量易揮發(fā)性溶劑，此類溶劑對(duì)皮膚有一定刺激性。從藥品的安全性角度考慮，皮膚刺激性研究也是必須考察的內(nèi)容。Simerjeet等考察了鹽酸度洛西汀成膜凝膠治療大鼠周圍神經(jīng)病變的效果，結(jié)果表明鹽酸度洛西汀成膜凝膠和口服制劑相比較，成膜凝膠的抗炎抗氧化能力更強(qiáng)，治療效果更好[29]。Vij N.N等考察了鹽酸特比萘芬涂膜劑在正常皮膚上的刺激性，將大鼠分為3組，分別涂抹福爾馬林水溶液，鹽酸特比萘芬涂膜劑，另一組僅給予脫毛處理作為對(duì)照組，研究表明該制劑對(duì)正常皮膚無刺激性[45]。

4 成膜制劑的應(yīng)用

國(guó)內(nèi)外成膜制劑上市情況見表2，數(shù)據(jù)來源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局以及藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)。大部分制劑用于真皮層及以上的淺表性創(chuàng)面的治療，主要作用為皮膚局部的消炎止痛、抑菌及創(chuàng)面保護(hù)。我國(guó)上市的成膜制劑除利多卡因氯己定氣霧劑(成膜型)為噴膜劑外大部分是涂膜劑。鹽酸特比萘芬涂膜劑為瑞士進(jìn)口制劑，用于治療由皮膚癬菌(癬菌、犬小孢子菌和絮狀表皮癬菌)引起的足癬，已在我國(guó)上市。國(guó)外上市的成膜制劑同樣較少。

表2 國(guó)內(nèi)外成膜制劑上市情況

5 展望

成膜制劑的成膜體系簡(jiǎn)單，不油膩且依從性好；不適時(shí)可立刻撕下薄膜，中斷治療；且制備工藝簡(jiǎn)單，不需要背襯材料及特殊設(shè)備。疏水性成膜制劑在日常生活中使用更方便，可以抵抗外界水或汗水的清洗。但在疏水性成膜材料的選擇上較少，后續(xù)還應(yīng)開發(fā)出更多安全有效的疏水性成膜材料以滿足日常所需。目前已有大量研究制備出有效的成膜制劑，但大部分僅適用于皮膚局部治療，消炎止痛方面居多，后續(xù)研究中應(yīng)建立新的成膜體系，可經(jīng)皮吸收入血，用于治療全身疾病。目前大量關(guān)于成膜制劑的文獻(xiàn)研究仍只停留在處方篩選、體外釋放、透皮吸收等階段，缺少制備工藝方面的詳細(xì)研究，部分處方篩選評(píng)價(jià)指標(biāo)僅有外觀性狀和成膜時(shí)間，在成膜體系的力學(xué)、吸水、保濕及透氣性等方面缺乏質(zhì)量控制，后續(xù)研究中可從以上幾個(gè)方面展開實(shí)驗(yàn)。為研究出更安全有效的成膜體系，處方中各輔料組成及其比例對(duì)藥物的經(jīng)皮吸收速率的影響同樣是研究中的重點(diǎn)。此外，外用制劑的經(jīng)皮遞送過程中角質(zhì)層依然是最大的阻礙，怎樣使難溶性物質(zhì)或大分子藥物更多的進(jìn)入真皮層甚至吸收入血仍然是后續(xù)研究的熱點(diǎn)?？傊?，成膜制劑是一種非常有發(fā)展前景的藥物劑型，但也存在一定的關(guān)鍵技術(shù)難點(diǎn)，今后隨著這些關(guān)鍵問題的突破，有望開發(fā)出更加完善的成膜給藥系統(tǒng)。