光照療法對癡呆患者干預效果的Meta分析

王路 鄒海歐 陳妍君 屈燕花

(北京協(xié)和醫(yī)學院護理學院，北京 100144)

癡呆是以認知功能損害、工作和生活能力下降、行為改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的一種不可逆的大腦退行性變疾病，主要包括阿爾茨海默病(AD)、血管性癡呆(VD)、路易體癡呆(DLB)、額顳葉癡呆(FTD)和混合型癡呆(MD)等類型〔1〕。隨著世界人口老齡化的加劇，全球被明確診斷為癡呆的患者人數(shù)約有5 000萬人，預計在2030年將上漲到8 200萬人，在2050年將突破1.52 億人〔2〕。癡呆作為威脅老年人生活質(zhì)量常見疾病〔3〕，不僅對老年人的日常生活產(chǎn)生影響，同時也給其家庭和社會帶來了負擔〔4〕，因此探索有效的治療方法對于癡呆患者來說至關重要。癡呆患者常伴有生物節(jié)律紊亂，如睡眠節(jié)律的紊亂〔5〕，這種紊亂會進一步影響癡呆患者的認知功能、情緒表現(xiàn)和行為變化等〔6〕，因此改善癡呆患者的生物節(jié)律尤為重要。國外研究發(fā)現(xiàn)人體的下丘腦視上核和松果體可以調(diào)節(jié)生物節(jié)律，而松果體的分泌水平又會受光照的影響〔7〕。由此國內(nèi)外研究者逐步開展了關于光照療法對癡呆患者效果的研究〔8～11〕。目前相關研究主要以AD為代表的各類癡呆患者為研究對象，睡眠相關指標(睡眠時長、睡眠效率)、認知功能相關指標、神經(jīng)精神癥狀相關指標等為主要結局指標。既往有研究表明，光照療法可以增加癡呆患者的夜間睡眠時長、緩解其認知功能的減退、改善其抑郁情緒和躁動行為〔8，12～14〕，但也有研究結果顯示，光照療法并未達到上述效果〔15～17〕。由于現(xiàn)階段國內(nèi)外相關主題研究的樣本數(shù)量有限，尚處在臨床探索階段，光照療法對癡呆患者的效果亦存在爭議。本研究對國內(nèi)外相關干預性研究進行Meta分析以探究光照療法對于癡呆患者的效果。

1 資料和方法

1.1文獻檢索 通過對 Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane 圖書館(Cochrane library)及于中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM)進行文獻檢索。英文檢索詞：(“l(fā)ight therapy”or“l(fā)ight exposure”or“bright light”or “l(fā)ight treatment”or “phototherapy”or “heliotherapy”) and (“Alzheimer′s disease” or“Alzheimer Syndrome”or “Dementia”or “AD”)。中文檢索詞：(“光照” OR “光照療法”O(jiān)R“光照治療”O(jiān)R “光療”) AND (“阿爾茨海默病”O(jiān)R“老年癡呆”O(jiān)R“癡呆”O(jiān)R“AD”)，計算機檢索時間從建庫至2019年6月5日。

1.2文獻納入與排除標準 納入標準：(1)研究設計：研究光照療法對于癡呆患者作用的隨機對照試驗(RCTs)，語言限定為中、英文；(2)研究對象：具備明確診斷的癡呆患者(男女不限)；(3)干預措施：干預組為強光照療法；對照組為弱光治療或常規(guī)治療或護理；(4)結局指標：睡眠時長、睡眠效率(夜間睡覺時間占全天的百分比)、簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、簡明精神激越等級量表(BARS)、 Cohen-Mansfield激越問卷(CMAI)、神經(jīng)精神問卷(NPI)、癡呆抑郁量表(CSDD)。排除標準：(1)動物實驗、綜述、專家意見；(2)研究未提供與本Meta分析相關的數(shù)據(jù)或提供的數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換為Meta分析所需數(shù)據(jù)；(3)研究設計為交叉對照研究；(4)實驗組和光照組基線不平衡；(5)重復發(fā)表、數(shù)據(jù)缺失的文獻。

1.3文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)文獻的納入與排除標準，2名作者獨立的篩選文獻，從篩選后的文獻中提取的數(shù)據(jù)，主要包括：研究者與發(fā)表時間、研究設計方法、納入的樣本量和標準、干預措施(每天光照的時間、光照強度、干預時長)、主要結局指標。2名作者對提取后的數(shù)據(jù)進行交叉核對，如有分歧同第3名作者討論并確定最終意見。

1.4質(zhì)量評價 運用Cochrane hand-book for systematic reviews of interventions 5.1.0 中的風險偏倚評估工具，2名作者對納入的文獻進行質(zhì)量評價。評價內(nèi)容包含隨機生成方法、分配隱藏方案、盲法、研究數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究數(shù)據(jù)、其他偏倚來源。若納入的文獻滿足上述全部標準，則出現(xiàn)偏倚的概率最小，質(zhì)量被評為“A”級；若滿足上述部分標準，則出現(xiàn)偏倚的概率為中度，質(zhì)量被評為“B”級；若完全不滿足上述標準，則出現(xiàn)偏倚的概率最大，質(zhì)量被評為“C”級。

1.5統(tǒng)計學方法 采用 Revman5.3軟件對納入文獻的數(shù)據(jù)進行 Meta 分析。本篇Meta分析納入的主要結局指標均為連續(xù)型變量，因此采用加權均數(shù)差(MD)或標準化均數(shù)差(SMD)及95%CI表示。采用Revman 5.3軟件自帶方法進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.1且I2≤50%，可采用固定效應模型；若P<0.1且I2>50%，可采用隨機效應模型，并進行亞組分析探討其異質(zhì)性來源。

2 結 果

2.1文獻檢索結果 通過對Pubmed、Embase、Web of science、Cochrane Library及于中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)的檢索得到的文獻1 342篇，手工檢索獲得相關文獻8篇，剔除重復文獻后剩余896篇，閱讀標題、摘要后剔除文獻852篇，剩余44篇，再通過閱讀全文進行篩選，剔除文獻:數(shù)據(jù)不全6篇、研究對象納入標準表述不清5篇、干預方式表述不清13篇、對照方式表述不清9篇，最終11篇文獻被納入本研究中〔15，18～27〕，有兩篇文獻〔18，19〕開展的是同一試驗，故將其合并為一項RCT，共10項RCT。

2.2納入研究基本特征和方法學質(zhì)量評價 10項研究共納入545例癡呆患者，10個比較組，其中干預組共納入278例，對照組267例。本研究納入的干預組和對照組在一般人口學資料和疾病嚴重程度上的差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。納入的10項研究的基本特征見表1。10項納入的研究中，質(zhì)量評價為A級的有1項〔21〕，其余9項均為B級；分配隱匿未提及2項〔20，27〕，其余為分配隱匿。雙盲3項〔20，21，24〕，單盲1項〔23〕，無盲法6項〔15，18，19，22，25，27〕，1項不清楚〔26〕。僅1項為選擇性報告〔22〕。僅2項結果數(shù)據(jù)完整性不確定〔18，19〕。無其他偏倚來源8項〔15，18～21，23，25，26〕。未提及隨機方法1項〔20〕，是否為隨機方法不確定2項〔24，27〕，其余均為隨機方法。

表1 納入研究的基本特征

表1 納入研究的基本特征

2.3Meta分析結果

2.3.1睡眠時長 共有6篇文獻〔18，19，21～23，25，27〕采用睡眠時長為評價指標報告了光照療法對于癡呆患者睡眠的影響，共366例病人，其中干預組185例，對照組181例。I2=16%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明光照療法干預后實驗組和對照組癡呆患者在睡眠時長上的差異無統(tǒng)計學意義〔MD=10.76，95%CI(-9.76～31.28)，P=0.30〕。見圖1。

2.3.2睡眠效率 共有4篇文獻〔18，23，26，27〕采用睡眠效率(夜間睡覺時間占全天的百分比)為評價指標報告了光照療法對于癡呆患者睡眠的影響，共222例病人，其中干預組117例，對照組105例。I2=26%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明光照療法干預后實驗組和對照組癡呆患者在睡眠效率上的差異無統(tǒng)計學意義〔MD=2.05，95%CI(-0.95～5.06)，P=0.18〕。見圖2。

圖2 光照療法對睡眠效率影響的Meta分析森林圖

2.3.3認知功能 共有4篇文獻〔15，20～22〕采用MMSE量表為評價指標報告了光照療法對于癡呆患者認知功能的影響，共219例病人，其中干預組111例，對照組108例。I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明光照療法干預后實驗組和對照組癡呆患者在MMSE評分上的差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.44，95%CI(-0.89～1.76)，P=0.52〕。見圖3。

圖3 光照療法對認知影響的Meta分析森林圖

2.3.4躁動行為 共有3篇文獻〔21，22，24〕采用CMAI量表和BARS量表為評價指標報告了光照療法對于癡呆患者躁動行為的影響，共195例病人，其中干預組99例，對照組96例。I2=33%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明干預組癡呆患者干預后的CMAI和BARS量表評分優(yōu)于對照組組，差異有統(tǒng)計學意義〔SMD=-0.33，95%CI(-0.61～-0.04)，P=0.02〕。見圖4。

圖4 光照療法對躁動影響的Meta分析森林圖

2.3.5神經(jīng)精神癥狀 共有3篇文獻〔15，19，21〕采用NPI量表為評價指標報告了光照療法對于癡呆患者神經(jīng)精神癥狀的影響，共196例病人，其中干預組105例，對照組91例。同質(zhì)性檢驗P=0.03，I2=73%，存在較大異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果表明光照療法干預后實驗組和對照組癡呆患者在NPI評分上的差異無統(tǒng)計學意義〔MD=0.67，95%CI(-2.03～3.64)，P=0.66〕。見圖5。

圖5 光照療法對神經(jīng)精神癥狀影響的Meta分析森林圖

2.3.6抑郁情緒 共有2篇文獻〔21，24〕采用CSDD量表為評價指標報告了光照療法對于癡呆患者抑郁情緒的影響，共147例病人，其中干預組77例，對照組70例。I2=0%，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果表明干預組癡呆患者干預后的CDSS量表評分優(yōu)于對照組組，差異有統(tǒng)計學意義〔MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)，P=0.001〕。

CSDD評價敏感性分析：對本研究納入的2篇以CSDD為評價指標的文獻，采用隨機效應模型〔P=0.48，I2=0%，MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)〕，固定效應模型〔P=0.48，I2=0%，MD=-2.54，95%CI(-4.06～-1.03)〕，結果一致，提示研究結果較為穩(wěn)定，研究結果較為可靠。見圖6。

圖6 光照療法對抑郁影響的Meta分析森林圖

3 討 論

本研究結果表明，相較于對照組的干預，試驗組的光照療法有助于改善癡呆患者的躁動行為和抑郁情緒，但光照療法對于睡眠時長、睡眠效率、認知功能及神經(jīng)精神癥狀的改善作用仍有待進一步驗證。70%～80%的癡呆患者會存在抑郁、躁動等表現(xiàn)〔28〕，且抑郁情緒的存在亦是癡呆患者躁動出現(xiàn)的最重要相關因素〔29〕。抑郁情緒會影響人體的生物節(jié)律〔30〕，繼而對癡呆患者的躁動行為產(chǎn)生影響。光照療法作為一種可調(diào)節(jié)人體生物節(jié)律和其他相關生理變化的非藥物治療方法〔10〕，通過利用不同時長、強度的光照調(diào)節(jié)松果體分泌褪黑素，繼而加強皮質(zhì)和丘腦的連接〔31〕，被國外研究證實了其在改善癡呆患者抑郁情緒、躁動行為方面的作用〔21，22，24，32，33〕，上述多項研究結果與本Meta分析結果一致，進而驗證了本研究結果的可信度。另外，本Meta分析中光照療法對于睡眠時長、睡眠效率、認知功能以及神經(jīng)精神癥狀的作用不顯著，可能與下列原因有關：(1)樣本量小，如McCurry等〔23〕和Riemersma等〔21〕的研究各僅納入了139名、94名研究對象，即使存在差異，樣本數(shù)量小也容易導致檢測能力不足；(2)光照強度不等，有研究采用1 000 lux的光照強度，而有研究則采用10 000 lux的光照強度，進而導致光照療法的光照強度具有較強的變異性；(3)納入的研究對象不統(tǒng)一，有的研究只將AD患者作為研究對象，有的則納入了各種類型的癡呆患者，而光照療法干預可能會對不同的癡呆類型患者產(chǎn)生不同的影響。如VD患者對光照療法的反應可能取決于其缺血損傷發(fā)生的區(qū)域，而AD患者通常是大腦海馬和內(nèi)側(cè)顳葉有損傷〔34〕。(4)干預場所不一致，醫(yī)院、家庭、照護機構是納入研究實施干預的場所，不同干預場所的研究對象可能會存在不同程度的干預依從性，在家庭中進行干預可能相較于其他場所實施難度大。

另外，有研究者〔15〕采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PQSI)量表、愛潑沃斯嗜睡量表(ESS)等作為結局評價指標，但僅有個別研究采用了此類結局指標，無法將其納入研究進行Meta分析。建議未來可進一步開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究以確定光照療法對這些結局指標的效果。

光照療法作為干預措施時，很難在研究對象與研究者雙方均不知情的情況下實施，所以具有一定的偏倚風險。從研究對象來看，光照療法干預對癡呆患者影響的高質(zhì)量研究有限，納入的研究對象雖然都是癡呆患者，但涉及不同類型的癡呆，包括AD、VD、MD等。從干預方法上來看，不同研究進行干預的時長、時間、強度不統(tǒng)一，這些都會增加偏倚的風險。

本研究存在的局限性主要有以下幾個方面：(1)本研究只在數(shù)據(jù)庫中檢索了已公開發(fā)表的文獻，可能文獻檢索不夠全面；(2)本研究納入的文獻質(zhì)量不高，只有一篇“A”級別的，納入研究在隨機分組、分配隱匿、盲法實施上可能存在偏倚風險，同時納入研究中干預對象的癡呆嚴重程度不統(tǒng)一，干預的時長、時間、強度不統(tǒng)一；(3)國內(nèi)外關于光照療法對于癡呆患者影響的RCT有限，尚有部分結局指標由于相關文獻數(shù)量少未能納入本Meta分析中；(4)樣本量小，而且關于每個結局指標的研究數(shù)量少，尚不能進行進行亞組分析。綜上所述，光照療法對癡呆患者的躁動行為、抑郁情緒具有一定的改善作用，具備良好的應用前景；同時我國老年癡呆患者人數(shù)逐年上漲，光照療法作為一種自然、安全的非藥物治療方法〔31〕，可以運用于臨床實踐中。但是現(xiàn)階段關于光照療法的高質(zhì)量RCT十分有限，因此建議：(1)未來的研究中需要研究者進行更加謹慎的研究設計，盡量做到隨機分組、分配隱匿、單雙盲，以提高研究質(zhì)量，增加研究可信度。(2)逐步開展光照療法對不同類型和嚴重程度癡呆患者效果的研究，明確光照療法對AD、VD等不同類型和不同嚴重程度癡呆患者的具體療效，以便今后運用于臨床；(3)明確不同的光照干預時長、時間、強度對癡呆患者的影響，以確定最合適的臨床干預方案；(4)不斷擴大研究樣本量，同時開展多中心臨床研究，進一步明確光照療法對癡呆患者睡眠時長、睡眠效率、認知功能、躁動行為、抑郁情緒的影響。今后國內(nèi)外研究者可在完善以上建議的基礎上進一步開展研究。