外周血催乳素水平對精神分裂癥精神癥狀和認(rèn)知功能的影響☆

胡淼文 何絲迪 沈一峰 于文娟

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要手段，多數(shù)患者需長期維持用藥[1]。而血清催乳素（prolactin，PRL）水平升高是常見的藥物副作用之一[2]，現(xiàn)有的研究大多是圍繞高催乳素血癥引起患者閉經(jīng)、溢乳、性功能障礙和不育等癥狀[3]。目前有理論認(rèn)為PRL升高會導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[4]，在非精神疾病人群中進(jìn)行的研究表明PRL升高對認(rèn)知功能有負(fù)面影響[5]，同樣有研究指出PRL升高與首發(fā)精神疾病患者的認(rèn)知加工速度受損有關(guān)[6]。而PRL改變與精神癥狀變化是否相關(guān)仍存在爭議[7-10]。因此本研究假設(shè)PRL升高的精神分裂癥患者認(rèn)知功能較差，通過比較PRL正常和PRL升高患者的精神癥狀、認(rèn)知功能特征，探討PRL與精神癥狀、認(rèn)知功能的關(guān)系，為闡明精神分裂癥病理機(jī)制和臨床診治提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究對象來自于“非典型抗精神病藥治療精神分裂癥長期結(jié)局的真實(shí)世界多中心臨床研究（the multi-center real world clinical study of long-term outcomes for schizophrenia by atypical antipsychotic treatment in China，SALT-C）”[11]。該項(xiàng)目由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心負(fù)責(zé)，共8所精神衛(wèi)生中心參與，自2016年開始前瞻性地收集真實(shí)世界信息。該項(xiàng)目通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會審查批準(zhǔn)，在Clinical Trials注冊號為NCT02640911。所有患者及患者監(jiān)護(hù)人簽訂知情同意書。

本研究患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合SALT-C入組標(biāo)準(zhǔn)，即符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)2位及以上主治或更高職稱醫(yī)師確診，年齡≥18歲，已使用或擬使用非典型抗精神病藥物治療[11]；②有完整的一般資料、血清PRL值、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）評分和陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在參加其他臨床研究；②存在自殺傾向；③有嚴(yán)重的軀體疾病。共入組227例患者，男118例，女109例。將PRL＜30 ng/mL定義為正常組（129 例），PRL≥30 ng/mL 為升高組（98 例）[12]。

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 一般資料 基本人口學(xué)信息包括性別、年齡、受教育年限?；九R床信息包括首次發(fā)病年齡、病程、用藥情況和年限、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）。

1.2.2 認(rèn)知功能和精神癥狀評估 采用MoCA評估患者的認(rèn)知功能。MoCA包括視空間與執(zhí)行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向等7個分測驗(yàn)?？偡帧?6分為認(rèn)知功能正常，總分＜26分表示認(rèn)知功能受損[13]。該量表具有較高的敏感性和特異性，且簡便易行，可用于精神分裂癥患者的認(rèn)知功能評估[13]。采用PANSS評估患者的精神癥狀，該量表包含陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病理3個分量表，評分越高則癥狀越嚴(yán)重。由接受過量表一致性培訓(xùn)的精神科醫(yī)師完成評測。

1.2.3 催乳素檢測 患者在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取2 mL靜脈血，置于EDTA抗凝管中室溫靜置1 h，離心（3000 r/min）10 min，分離血清置于-80℃保存。采用放射免疫發(fā)光分析儀檢測血清PRL水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。年齡、受教育年限、BMI、病程、用藥年限和量表評分以±s描述，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別、認(rèn)知功能受損者以頻數(shù)描述，組間比較采用檢驗(yàn)。患者的PRL水平與其MoCA和PANSS評分相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

表1 患者一般資料與MoCA、PANSS評分

2.4 PRL與臨床癥狀相關(guān)性分析所有患者分析顯示，患者PRL水平與MoCA總分和分測驗(yàn)分值以及PANSS總分和各分量表分均無統(tǒng)計學(xué)相關(guān)（P＞0.05）。男性患者PRL水平與定向得分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.272，P=0.003），與語言得分（r=0.191，P=0.042）以及 PANSS 總分（r=0.340，P＜0.001）、陽性癥狀分（r=0.301，P=0.001）、陰性癥狀分（r=0.215，P=0.019）、一般精神病理分（r=0.339，P＜0.001）分別呈正相關(guān)。女性患者PRL水平與抽象得分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.190，P=0.049）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)PRL水平高于30 ng/mL的精神分裂癥患者，其精神癥狀和認(rèn)知功能與PRL低于30 ng/mL的患者之間無明顯差異，且兩組認(rèn)知功能受損者比例也無明顯差異。

PRL水平與性別有關(guān)，而性別是抗精神病藥物導(dǎo)致PRL水平升高的獨(dú)立因素之一[14]。本研究結(jié)果顯示精神分裂癥患者PRL水平與精神癥狀和認(rèn)知功能有關(guān)，存在性別差異，與袁秀霞等[15]研究結(jié)果相似。于健瑾等[10]研究發(fā)現(xiàn)男性患者PRL變化值與陰性癥狀及PANSS總分變化值存在正相關(guān)，本研究得到類似結(jié)果。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)男性患者PRL水平與陽性癥狀及一般精神病理癥狀存在正相關(guān)。謝國軍等[16]研究也顯示精神分裂癥患者PRL水平在治療前后都對認(rèn)知功能有影響，不僅存在性別差異，而且對知覺辨別、類同比較、比較推理等認(rèn)知功能影響也不同。與之類似，本研究發(fā)現(xiàn)PRL水平對男性患者的定向、語言和對女性患者的抽象等測驗(yàn)分有影響。此外，國外研究也發(fā)現(xiàn)男性精神分裂癥患者PRL水平與部分認(rèn)知功能存在負(fù)相關(guān)，且與精神癥狀存在正相關(guān)[7]，本研究與之一致，但由于本研究采用的認(rèn)知評估工具不同，與PRL水平相關(guān)的具體認(rèn)知功能維度有所差異。

然而WASNIK等[8]指出精神分裂癥患者PRL水平與精神癥狀無關(guān)；佘生林等[9]也未發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者治療前后PRL水平與精神癥狀、認(rèn)知功能相關(guān)。本研究結(jié)果與之不同，可能是由于本研究中患者年齡偏高、受教育年限較長、病程較長、長期服藥。首先，年齡對激素分泌水平有很大影響。絕經(jīng)后女性對應(yīng)激的皮質(zhì)醇分泌反應(yīng)較低[17]，45歲以下女性PRL水平對應(yīng)激等反應(yīng)變化較大，而45歲以上則無顯著變化[18]。其次，長期藥物治療可能導(dǎo)致患者PRL分泌敏感性降低，產(chǎn)生耐受[19]。本研究中患者長期接受藥物治療，所以可能存在PRL分泌耐受，PRL水平升高不顯著或降至正常水平的情況。

本研究中男性患者PRL水平與精神癥狀有關(guān)，而女性患者卻未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。這可能是因?yàn)槟行曰颊逷RL水平變化的程度高于女性?？咕癫∷幬镒钄喽喟桶芳?-羥色胺受體，對男性性激素的作用更敏感，從而調(diào)控PRL分泌變化更明顯[20]，如DEHELEAN等[21]研究表明用藥后男性患者PRL水平增加約3倍，而女性增加約2倍。

總之，本研究顯示長病程且長期服藥的精神分裂癥患者PRL水平與精神癥狀和認(rèn)知功能相關(guān)，這種相關(guān)存在男女差異，并且具體的認(rèn)知功能維度也存在不同，提示需有針對性地關(guān)注處理。本研究不足在于缺少健康對照數(shù)據(jù)，已有文獻(xiàn)顯示與健康對照相比，精神分裂癥患者的認(rèn)知功能受損在疾病前期便已存在且進(jìn)展持久穩(wěn)健[22]，陳大春等[23]研究同樣表明，首發(fā)未用藥患者的認(rèn)知功能成套測驗(yàn)（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）總分及各分測驗(yàn)分均明顯低于健康對照組，提示患者認(rèn)知功能廣泛性受損。此外，在部分特定認(rèn)知功能維度上，如患者的前瞻性記憶和回顧性記憶，與健康對照組相比同樣明顯受損[24]。此外，本研究采用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，存在基線不齊、對干擾變量控制不夠的問題，或?qū)Y(jié)果造成影響。今后可以根據(jù)PRL水平對患者進(jìn)行更細(xì)致的分組并做比較，通過大數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析精神分裂癥患者PRL水平對精神癥狀和認(rèn)知功能的影響，為精神分裂癥改善預(yù)后提供新的思路和策略。