腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)機(jī)制研究進(jìn)展

劉俊 張國(guó)斌

經(jīng)典腦脊液循環(huán)理論認(rèn)為，腦脊液由脈絡(luò)叢產(chǎn)生，側(cè)腦室及三腦室中的腦脊液經(jīng)正中孔及外側(cè)孔到達(dá)小腦延髓池，其與脊髓腔腦脊液混合流入顱底各腦池，最終流向大腦凸面的蛛網(wǎng)膜下腔，由蛛網(wǎng)膜顆粒吸收入靜脈竇完成循環(huán)[1]。然而，隨著膠質(zhì)淋巴循環(huán)理論的提出，腦脊液的產(chǎn)生來(lái)源、吸收途徑、與腦組織間液的交換以及腦膜淋巴管等新發(fā)現(xiàn)，經(jīng)典腦脊液循環(huán)理論受到了挑戰(zhàn)。本文就中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)機(jī)制的爭(zhēng)議和最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 腦脊液來(lái)源與產(chǎn)生方式

1.1 脈絡(luò)叢腦脊液由脈絡(luò)叢產(chǎn)生是經(jīng)典腦脊液循環(huán)理論核心之一。最早由CUSHING[2]和WEED[3]先后提出，之后在DANDY切除犬的脈絡(luò)叢并堵塞室間孔的實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[4]。WELCH[5]發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜靜脈的血細(xì)胞壓積要顯著高于脈絡(luò)膜前動(dòng)脈，推測(cè)脈絡(luò)膜血液生成了腦脊液。SPECTOR等[6]詳細(xì)闡明脈絡(luò)叢如何產(chǎn)生腦脊液的機(jī)制，即血漿在靜水壓作用下，由脈絡(luò)叢內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞滲出到內(nèi)皮間隙，再經(jīng)過(guò)脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞上遍布的鈉鉀泵和水通道蛋白1（aquaporin 1，AQP1）釋放到腦室中形成腦脊液。最新研究發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)叢可在腦代謝廢物增加時(shí)或睡眠周期中的特殊時(shí)間點(diǎn)代償性增加腦脊液的生成，以優(yōu)化腦代謝廢物的清除效率[7]。

然而，許多研究并不支持脈絡(luò)叢為腦脊液唯一產(chǎn)生部位，例如BERING同樣在犬身上實(shí)施DANDY的實(shí)驗(yàn)操作，卻無(wú)法觀察到切除脈絡(luò)叢側(cè)的腦室發(fā)生塌陷[8]。MILHORAT發(fā)現(xiàn)切除恒河猴的脈絡(luò)叢后，其側(cè)腦室內(nèi)腦脊液生成量較未切除脈絡(luò)叢的僅輕微減少。嬰幼兒腦積水患者在接受脈絡(luò)叢切除術(shù)后，仍有三分之二復(fù)發(fā)而不得不接受分流手術(shù)[9]。之后不斷有研究質(zhì)疑腦脊液只來(lái)源于脈絡(luò)叢的這一經(jīng)典理論，人們?cè)桨l(fā)相信腦脊液產(chǎn)生可能存在其他來(lái)源。

1.3 腦組織間液除了脈絡(luò)叢及蛛網(wǎng)膜下腔毛細(xì)血管超濾液，腦組織間液也可能是腦脊液來(lái)源之一。早在2001年，PéREZ-FíGARES 等[16]即推測(cè)，20%腦脊液來(lái)源于腦組織間液。RENNELS等[17]發(fā)現(xiàn)腦脊液和腦間質(zhì)液之間交換的最初證據(jù)，在犬和貓蛛網(wǎng)膜下腔注入標(biāo)記物，發(fā)現(xiàn)其可沿著血管旁途徑在10 min內(nèi)進(jìn)入大腦實(shí)質(zhì)。然而，該研究是基于麻醉這種非生理狀態(tài)。

直到2012年，由NEDERGAARD團(tuán)隊(duì)通過(guò)雙光子激光掃描顯微鏡首次在活體鼠中發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液和組織間液之間存在交換，并且是通過(guò)AQP4介導(dǎo)，這一機(jī)制被稱之為膠質(zhì)淋巴循環(huán)（glympic pathway）[18]。該理論認(rèn)為，在血管周圍間隙中，腦脊液和組織間液是對(duì)流的，組織間液可以通過(guò)星形細(xì)胞頂端的AQP4快速運(yùn)輸，在足突端被轉(zhuǎn)運(yùn)至血管周圍間隙與腦脊液發(fā)生交換，進(jìn)而隨著腦脊液到達(dá)大腦表面被蛛網(wǎng)膜顆粒和靜脈竇吸收，這一機(jī)制有力地證明腦組織間液也是腦脊液的重要來(lái)源[19-21]。近年來(lái)，人們利用核磁示蹤及熒光顯像技術(shù)已在活體動(dòng)物或人體中發(fā)現(xiàn)了腦組織間液與腦脊液交換的證據(jù)。HAN等[22]利用核磁顯像發(fā)現(xiàn)活體大鼠尾狀核處的組織間液可逐漸流向大腦皮層背側(cè)和腹側(cè)并與其蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液匯合。RINGSTAD等[23]在人體腰大池鞘內(nèi)注射示蹤劑并行強(qiáng)化核磁顯像，發(fā)現(xiàn)示蹤劑以一種向心的方式首先在大腦前、中、后動(dòng)脈的前縱裂區(qū)、側(cè)裂區(qū)、Wills環(huán)區(qū)富集，且6～9 h后達(dá)到高峰，然后示蹤劑逐漸向基底節(jié)區(qū)、丘腦、中腦等腦深部區(qū)域轉(zhuǎn)移，24 h后基本消失。最近SWEENEY等[20]利用熒光成像技術(shù)在活體動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)了腦脊液與腦組織間液交換的證據(jù)，另外，TAOKA及MESTRE等[24-25]在腦外傷、腦小血管病、梗塞性腦水腫及阿爾茲海默病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中也發(fā)現(xiàn)了腦脊液和腦組織間液交換的證據(jù)，只不過(guò)這種交換效率會(huì)顯著受損。由此可見(jiàn)，膠質(zhì)淋巴循環(huán)理論大大豐富了傳統(tǒng)的腦脊液循環(huán)認(rèn)知，但腦脊液和腦組織間液如何深度地交換融合從而參與腦的代謝和穩(wěn)態(tài)仍舊需要進(jìn)一步探索。

2 腦脊液循環(huán)的流體動(dòng)力學(xué)模式

2.1 從單向流動(dòng)到雙向流動(dòng)經(jīng)典的腦脊液循環(huán)模式指出腦脊液循環(huán)是沿著腦室-蛛網(wǎng)膜下腔-靜脈竇靜水壓力梯度的單向流動(dòng)。但是，ORE?KOVIC等[26]認(rèn)為如果腦脊液循環(huán)是單向循環(huán)，那么處于平臥位時(shí)，由于脈絡(luò)叢和靜脈竇的壓力梯度消失，腦脊液循環(huán)可能就停滯了，這顯然是矛盾的。另外，一些臨床研究也質(zhì)疑了脈絡(luò)叢是腦脊液生物泵的理論。TAKIZAWA等[27]利用四維相位對(duì)比和時(shí)空標(biāo)記反轉(zhuǎn)脈沖技術(shù)對(duì)11名健康志愿者側(cè)腦室三角區(qū)脈絡(luò)叢附近的腦脊液活動(dòng)進(jìn)行核磁掃描，發(fā)現(xiàn)此區(qū)域腦脊液流速顯著低于腦干腹側(cè)、三腦室和四腦室腦脊液活動(dòng)，既然脈絡(luò)叢推動(dòng)著腦脊液向前流動(dòng)，那么此處的腦脊液流速不應(yīng)該是受到抑制的，這同樣與脈絡(luò)叢是腦脊液生物泵的理論相悖。

BULAT-ORE?KOVIC-KLARICA理論認(rèn)為，不存在脈絡(luò)叢的生物泵作用，腦脊液循環(huán)是雙向的，即隨著心臟的收縮舒張來(lái)回位移，可以從腦室到蛛網(wǎng)膜下腔，亦可以相反從蛛網(wǎng)膜下腔到腦室，腦脊液和腦組織液中任何物質(zhì)的擴(kuò)布距離取決于物質(zhì)的半衰期，半衰期越長(zhǎng)，最終將分布到更遠(yuǎn)的距離。早在1992年NILSSON等[28]即在核磁研究中觀察到腦脊液循環(huán)是雙向的，即導(dǎo)水管的腦脊液發(fā)生搏動(dòng)性流動(dòng)，流速隨心動(dòng)周期而變化，在心臟收縮期，腦脊液以大約8 mm/s速度流向后腦（尾端），然后在心臟舒張期間以5 mm/s速度緩慢地回到前腦（頭顱）。因此腦脊液的凈方向是朝向后腦。國(guó)內(nèi)學(xué)者[29]同樣驗(yàn)證了NILSSON發(fā)現(xiàn)，他們利用相位核磁技術(shù)觀察了凈中腦導(dǎo)水管每搏量，正常人多為頭尾向，而常壓性腦積水患者收縮期和舒張期則均為尾頭向，且呈高動(dòng)力狀態(tài)。該理論可以較好的解釋體位的變化腦脊液循環(huán)不會(huì)受到明顯的影響，但是雙向循環(huán)終歸是一種理想的流動(dòng)模式。因?yàn)殡p向循環(huán)理論不能很好解釋腦實(shí)質(zhì)內(nèi)腦脊液與腦組織液的交換，也無(wú)法解釋腦代謝廢物如何排出。

2.2 腦脊液和腦組織間液通過(guò)膠質(zhì)淋巴循環(huán)深度融合眾所周知，流體的運(yùn)動(dòng)既有分子擴(kuò)散，也有整體流，腦脊液亦是如此。膠質(zhì)淋巴循環(huán)理論認(rèn)為，蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液與腦組織間液在毛細(xì)血管的周圍間隙即Virchow Robin空間（VRS）實(shí)現(xiàn)深度交換融合，但基于這種交換的流體動(dòng)力學(xué)諸如驅(qū)動(dòng)力和對(duì)流方向等研究目前仍存在爭(zhēng)議。EIDE等[30]在常壓腦積水患者重復(fù)了先前RINGSTAD的核磁實(shí)驗(yàn)，他發(fā)現(xiàn)腦積水患者較正常人向心性的富集效應(yīng)顯著減弱，認(rèn)為這種有規(guī)律的富集很難用分子擴(kuò)散解釋，腦脊液循環(huán)可能是在膠質(zhì)淋巴循環(huán)的作用下，以一種整體流的方式運(yùn)行。

由于分辨率的限制，目前很難利用常規(guī)核磁成像觀察VRS中腦脊液與腦組織液交換形式。最近DAVERSINCATTY等[31]利用計(jì)算機(jī)模擬成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)VRS中腦脊液與腦組織液交換是一種振蕩流和對(duì)流的綜合，由腦動(dòng)脈壁的擴(kuò)張、剛性運(yùn)動(dòng)以及靜態(tài)腦脊液壓力梯度共同控制。同樣KOUNDAL等[32]利用動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)核磁顯像技術(shù)及數(shù)學(xué)模型在大鼠中發(fā)現(xiàn)，溶質(zhì)在顱底的大血管旁循環(huán)比在中腦和海馬迅速的多，推測(cè)蛛網(wǎng)膜下腔和腦池中的腦脊液循環(huán)以對(duì)流占主導(dǎo)，而在腦實(shí)質(zhì)中，組織液與腦脊液的交換以分子擴(kuò)散為主，這就能夠解釋腦積水時(shí)由于腦室壓升高會(huì)導(dǎo)致室管膜通透性增高，腦脊液到組織液的流量增加導(dǎo)致腦白質(zhì)間質(zhì)水腫，但是由于蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液和組織液的引流效率更高，腦積水卻不會(huì)導(dǎo)致大腦皮層灰質(zhì)水腫。FAGHIH等[33]發(fā)現(xiàn)腦脊液-腦組織液的循環(huán)不僅通過(guò)簡(jiǎn)單的分子擴(kuò)散，而且通過(guò)壓力梯度和旋轉(zhuǎn)重復(fù)加速和減速導(dǎo)致非常復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)。由此可見(jiàn)，腦脊液運(yùn)動(dòng)不再認(rèn)為是簡(jiǎn)單的循環(huán)流動(dòng)，而是腦室和蛛網(wǎng)膜下腔中各種方向的流動(dòng)組合，從而適應(yīng)日常生命活動(dòng)等復(fù)雜的生理過(guò)程。

3 腦脊液-組織間液的吸收

3.1 腦膜/脊膜淋巴管腦脊液的產(chǎn)生和吸收是動(dòng)態(tài)平衡的，經(jīng)典腦脊液循環(huán)模式中，腦脊液由硬腦膜上蛛網(wǎng)膜顆粒吸收入靜脈竇。近些年隨著腦膜淋巴管的發(fā)現(xiàn)，證實(shí)了相當(dāng)比例的腦脊液是通過(guò)腦膜淋巴管引流吸收的。

早在18世紀(jì)，PAOLO MASCAGNI首先提到了腦膜淋巴管的存在。由于過(guò)于超前，該腦膜淋巴管的存在一直受到質(zhì)疑。20世紀(jì)60年代，F(xiàn)?LDI等[34]重新描述了中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)之間存在淋巴連接。LI等[35]首次在電鏡下觀察到硬腦膜上存在類圓形孔樣的淋巴管，稱為“硬腦膜淋巴孔”，推測(cè)該孔可能為蛛網(wǎng)膜下腔腦脊液與顱外結(jié)締組織及淋巴系統(tǒng)之間溝通的潛在直截通路。

腦膜淋巴管主要沿著硬腦膜靜脈竇分布。ABSINTA等[36]對(duì)人類和非靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)行硬腦膜淋巴管核磁強(qiáng)化成像，利用兩種不同的增強(qiáng)劑對(duì)比呈現(xiàn)了腦膜淋巴管的地形圖，證實(shí)了硬腦膜淋巴管的存在，且發(fā)現(xiàn)其主要分布在矢狀竇旁附近。NAGANAWA等[37]利用特殊三維實(shí)時(shí)反轉(zhuǎn)恢復(fù)核磁成像評(píng)估內(nèi)耳淋巴積水時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)在大腦皮質(zhì)靜脈壁與軟腦膜鞘之間間隙同樣強(qiáng)化，且似乎沿著上矢狀竇與硬腦膜淋巴管相連，推測(cè)這一間隙可能是腦脊液吸收入硬腦膜淋巴管的途徑。RINGSTAD等[38]研究同樣支持這種觀點(diǎn)，18例不同腦脊液循環(huán)紊亂疾病患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射腦脊液示蹤劑后行核磁強(qiáng)化，發(fā)現(xiàn)對(duì)比劑集中在皮質(zhì)靜脈匯入矢狀竇的竇旁硬腦膜附近，他認(rèn)為的確存在類似于跨蛛網(wǎng)膜的分子通道，其位于矢狀竇旁的硬腦膜，可能是溝通腦脊液和硬腦膜淋巴管的橋梁。

腦膜淋巴管可通過(guò)嗅神經(jīng)淋巴途徑參與腦脊液吸收。BRADBURY等[39]發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)腦脊液可以穿過(guò)篩板沿著嗅神經(jīng)進(jìn)入鼻粘膜的淋巴管，最后匯入頸部淋巴結(jié)。ASPELUND等[40]和 LOUVEAU等[41]在嚙齒類、魚類、靈長(zhǎng)類以及人類發(fā)現(xiàn)，腦脊液成分的分子片段會(huì)引流到腦膜淋巴管并沿著肩胛后靜脈和乙狀竇以及翼腭動(dòng)脈的腦膜部分匯入到頸深淋巴結(jié)。如前所述，RINGSTAD等[38]研究同樣發(fā)現(xiàn)18例患者有2例篩板附近出現(xiàn)了對(duì)比劑增強(qiáng)，推測(cè)篩板附近的嗅神經(jīng)途徑參與了腦脊液吸收。

除了硬腦膜及嗅神經(jīng)，脊神經(jīng)附近蛛網(wǎng)膜顆粒和硬脊膜淋巴管也可參與腦脊液的吸收。KIDO等[42]及MIURA等[43]發(fā)現(xiàn)了脊神經(jīng)根處存在蛛網(wǎng)膜顆粒和淋巴管。BOZANOVICSOSIC等[44]發(fā)現(xiàn)貓有16%的腦脊液通過(guò)脊髓周圍流出道排出。KOH等[45]發(fā)現(xiàn)脊髓蛛網(wǎng)膜下腔的腦脊液可以沿著脊神經(jīng)匯入肋間淋巴結(jié)。

3.2 蛛網(wǎng)膜顆粒盡管蛛網(wǎng)膜顆粒是腦脊液吸收的重要部位，但最新研究表明，蛛網(wǎng)膜顆粒及靜脈竇可能并非恒定參與腦脊液循環(huán)。AKAI等[46]在活體胎鼠上發(fā)現(xiàn)，不論在腦室還是在蛛網(wǎng)膜下腔注射熒光劑，均未發(fā)現(xiàn)矢狀竇和蛛網(wǎng)膜顆粒發(fā)現(xiàn)熒光信號(hào)。EIDE在核磁上觀察到示蹤劑是隨著腦脊液向心性的轉(zhuǎn)移直至消失[30]，示蹤劑并不在硬腦膜及靜脈竇旁富集，這進(jìn)一步質(zhì)疑了蛛網(wǎng)膜顆粒的吸收功能。ZAKHAROV等[47]研究與這種推論相吻合，他在綿羊小腦延髓池注射放射性示蹤劑后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)顱內(nèi)壓正常時(shí)，腦脊液流出的主要途徑是淋巴管，而只有顱內(nèi)壓升高時(shí)，才會(huì)觸發(fā)向蛛網(wǎng)膜顆粒及顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)。MURTHA等[48]也在大鼠上發(fā)現(xiàn)，腦室注射的造影劑并沒(méi)有出現(xiàn)在靜脈竇中，而是大部分很快穿過(guò)篩板進(jìn)入嗅神經(jīng)周圍鼻粘膜。

除了蛛網(wǎng)膜顆粒和靜脈竇，MALOVESKA等[49]發(fā)現(xiàn)腦脊液的引流吸收途徑可能部分是通過(guò)膠質(zhì)淋巴循環(huán)進(jìn)入腦膜淋巴管或者穿過(guò)篩板到嗅神經(jīng)周圍淋巴管或者直接被腦膜淋巴管吸收完成。當(dāng)然，血管旁路的膠質(zhì)淋巴循環(huán)和腦膜淋巴循環(huán)是否存在協(xié)同作用目前仍不清楚。關(guān)于在不同的生理和病理?xiàng)l件下腦脊液吸收如何有所側(cè)重地發(fā)揮作用，目前仍缺少研究。另外，MA等[50]報(bào)道，寰枕筋膜處枕下小直肌與枕部硬腦膜之間的肌硬膜橋可能參與調(diào)節(jié)局部腦脊液循環(huán)，當(dāng)刺激犬枕下肌肉收縮或者被動(dòng)轉(zhuǎn)頭時(shí)局部腦脊液壓力增加。最近發(fā)現(xiàn)對(duì)美洲短吻鱷枕下肌硬膜橋?qū)嵤╇姶碳な湛s也出現(xiàn)了局部腦脊液流速增加的現(xiàn)象[51]。

因此，腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)異常復(fù)雜，其來(lái)源、循環(huán)模式以及吸收部位可能并非一成不變，而是由眾多因素調(diào)控。不同的日常生理性活動(dòng)及病理性疾病狀態(tài)下腦脊液循環(huán)動(dòng)力學(xué)可能會(huì)發(fā)生不同變化，后期仍需要深入研究。