輕中度抑郁障礙認(rèn)知功能損傷治療前后腦局部一致性研究☆

郭萌 姚冠群 李曜均 高盼月 李忻蓉 劉莎 徐勇

神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)重性抑郁障礙（major depressive disorder，MDD）和輕中度抑郁障礙（mild to moderate depression，MMD）的神經(jīng)基礎(chǔ)有相似性[1]。認(rèn)知障礙是影響抑郁障礙藥物療效的重要因素[2]，研究顯示MDD患者認(rèn)知功能損害可能與認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)中異常的功能連接有關(guān)[3-4]，同時(shí)額葉、顳葉等多個(gè)腦區(qū)的局部腦神經(jīng)活動(dòng)有所變化[5-6]。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是反映大腦中局部神經(jīng)元活動(dòng)一致性和同步性常用的靜息態(tài)功能磁共振分析方法[7]。本研究以MMD患者為研究對象，采用ReHo指標(biāo)，探索抗抑郁藥物治療8周前后其認(rèn)知功能改變及神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者均來自2017年12月至2019年8月山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院精神衛(wèi)生科門診。納入標(biāo)準(zhǔn)：①漢族，18～60歲，右利手，性別不限；②符合《國際疾病與相關(guān)健康問題統(tǒng)計(jì)分類》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）輕、中度抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁量表-24項(xiàng)（24 item Hamilton depression scale，HAMD-24）評分＞7 分且＜24分；③意識清晰，能夠完成心理測驗(yàn)等檢查，無失語、失用，無癡呆等癥狀；④符合磁共振掃描條件（體內(nèi)無金屬材料，無幽閉恐懼癥）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或有顱腦外傷史；②入組前2個(gè)月接受過抗抑郁治療；③合并其他精神障礙以及物質(zhì)濫用者；④有嚴(yán)重自殺傾向（HAMD-24自殺項(xiàng)目評分＞2分）。共招募MMD患者16例，由于頭動(dòng)因素排除2例，最終納入14例MMD患者。

健康對照招募自周圍社區(qū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～60歲，右利手，性別不限；②無精神疾病，兩系三代無精神病史或神經(jīng)病史；③HAMD-24評分＜7分；④符合磁共振掃描的條件（體內(nèi)無金屬材料，無幽閉恐懼癥）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病或有顱腦外傷史；②合并其他精神障礙以及物質(zhì)濫用者；③有嚴(yán)重自殺傾向（HAMD-24自殺項(xiàng)目評分＞2分）。共招募19名健康對照。

本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2019Y10）。受試者入組前均獲得本人同意并簽署書面知情同意。

1.2 治療方案MMD患者接受8周口服鹽酸氟西汀分散片20 mg/d治療。在此期間，不使用其他精神類藥物，失眠時(shí)可服用合適劑量的非苯二氮類藥物。其中3例患者合并右佐匹克隆片治療，其余患者均未服用其他藥物。

1.3 量表評估用HAMD和漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）分別評估兩組抑郁和焦慮癥狀。認(rèn)知功能通過韋氏智力測驗(yàn)和韋氏記憶測驗(yàn)評估，其中韋氏智力測驗(yàn)包含操作智商、言語智商。MMD患者和對照均在基線和第8周末進(jìn)行HAMD、HAMA、韋氏智力測驗(yàn)和韋氏記憶測驗(yàn)。所有量表由1位經(jīng)過培訓(xùn)的臨床醫(yī)師完成評估。

1.4 磁共振圖像采集患者組在基線和第8周末進(jìn)行磁共振檢查，對照組僅在基線時(shí)檢查。所有磁共振數(shù)據(jù)均使用西門子3.0 T磁共振掃描儀采集。功能磁共振圖像使用回波平面成像序列采集，采集參數(shù)如下：共32層，重復(fù)時(shí)間2500 ms，回波時(shí)間 40 ms，反轉(zhuǎn)角 90°，矩陣 64×64，視野 240 mm×240 mm，層厚4 mm，共掃描212個(gè)時(shí)間點(diǎn)。掃描過程中，要求所有參與者減少思維活動(dòng)，在閉上眼睛時(shí)保持靜止、清醒。

1.5 圖像預(yù)處理運(yùn)用Dpabi工具包預(yù)處理。預(yù)處理步驟包括：去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)；切片校正；頭動(dòng)校正，剔除頭動(dòng)偏移過大的受試者數(shù)據(jù)（平移＞2 mm或轉(zhuǎn)動(dòng)角度＞2°）；通過 EPI模板，對準(zhǔn) MNI標(biāo)準(zhǔn)化空間進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，并再次采樣到2 mm×2 mm×2 mm體素大?。蝗ゾ€性漂移；帶通濾波（0.01～0.10 Hz）；通過肯德爾系數(shù)制作ReHo圖；平滑處理。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。年齡、受教育年限、HAMD、HAMA、韋氏智力測驗(yàn)、韋氏記憶測驗(yàn)評分滿足正態(tài)分布，采用±s描述，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，配對t檢驗(yàn)進(jìn)行組內(nèi)比較；采用檢驗(yàn)對性別進(jìn)行組間比較。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。ReHo值的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用REST工具包。兩組基線磁共振數(shù)據(jù)比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，結(jié)果經(jīng)過Alphasim多重比較校正，以校正前 P＜0.01，校正后 P＜0.05，體素＞18 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提取差異腦區(qū)的ReHo值，患者組8周治療前后的ReHo值比較使用配對樣本t檢驗(yàn)?；颊呓MReHo值與認(rèn)知功能量表評分的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

表1 患者組與對照組一般資料及量表評分

表2 患者組與對照組認(rèn)知功能

2.2 ReHo值差異腦區(qū)患者組基線與對照組相比較，雙側(cè)小腦（右側(cè) t=3.38，P＜0.05；左側(cè) Cerebelum_7b_L t=3.31，P＜0.05；左側(cè) Cerebelum_Crus2_L t=3.70，P＜0.05）ReHo 值升高，雙側(cè)尾狀核（右側(cè)t=-4.16，P＜0.05；左側(cè) t=-3.75，P＜0.05）、右側(cè)頂下緣角回（t=-3.98，P＜0.05）ReHo 值降低（圖 1、表3）。患者組8周治療后較基線時(shí)，右側(cè)小腦ReHo值降低（t=2.88，P=0.01），右側(cè)頂下緣角回 ReHo值升高（t=-2.71，P=0.02）。

表3 患者組基線時(shí)與對照組ReHo值差異腦區(qū)

圖1 患者組在基線時(shí)與對照組ReHo值差異腦區(qū) ReHo為局部一致性；黃色區(qū)域?yàn)檩p中度抑郁患者組較對照組ReHo值升高腦區(qū)；藍(lán)色區(qū)域?yàn)檩p中度抑郁患者組較對照組ReHo值降低腦區(qū)；彩色柱圖為t值。

2.3 治療后差異腦區(qū)與認(rèn)知功能的相關(guān)性第8周時(shí)患者右側(cè)頂下緣角回ReHo值與韋氏智力測試總智商（r=0.68，P=0.01）以及操作智商（r=0.58，P=0.03）、言語智商（r=0.62，P=0.02）呈正相關(guān)，與韋氏記憶測試記憶商數(shù)（r=0.63，P=0.02）呈正相關(guān)，右側(cè)小腦ReHo值與韋氏智力測驗(yàn)和韋氏記憶測驗(yàn)評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（均P＞0.05）。

3 討論

本研究以未用藥MMD患者為研究對象，通過認(rèn)知功能及神經(jīng)影像學(xué)指標(biāo)，探索藥物干預(yù)MMD患者認(rèn)知功能損傷的神經(jīng)影像學(xué)機(jī)制，為臨床上早發(fā)現(xiàn)、早治療提供線索。研究發(fā)現(xiàn)患者組在經(jīng)過8周氟西汀治療后HAMD、HAMA分降低及總智商、操作智商、言語智商、記憶商數(shù)評分升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示患者不僅在情緒癥狀上有所改善，在認(rèn)知功能方面也有所改善，這與先前的研究結(jié)果一致[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，基線時(shí)患者組雙側(cè)小腦ReHo值升高，經(jīng)過8周治療后患者右側(cè)小腦ReHo值降低，提示經(jīng)氟西汀治療后患者小腦部分功能可能得到改善。宋筱蕾等[9]研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)輕中度抑郁的患者較正常對照右側(cè)小腦腳2區(qū)ReHo值升高，本研究結(jié)果與該研究一致，進(jìn)一步證實(shí)了MMD可能與小腦的功能異常有關(guān)。舒燕萍等[10]研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者經(jīng)過8周氟西汀治療后，小腦與額葉、邊緣網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的功能連接得到恢復(fù)，而這些腦區(qū)與情感和認(rèn)知功能關(guān)系密切。小腦參與個(gè)體感知覺、認(rèn)知及情緒處理過程[11-12]。本研究結(jié)果提示小腦異常神經(jīng)活動(dòng)可能參與MMD的發(fā)生與發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，基線時(shí)患者組雙側(cè)尾狀核ReHo值降低，提示尾狀核可能在MMD到MDD的發(fā)展過程中具有一定作用。本課題組先前研究發(fā)現(xiàn)，MMD患者右腹尾狀核與左眶前額葉皮質(zhì)的功能連接明顯增高，經(jīng)治療后右側(cè)尾狀核體積增加，提示尾狀核可能是MMD發(fā)病的神經(jīng)基礎(chǔ)[13]。CHOI等[14]研究顯示，首發(fā)未用藥MDD患者的尾狀核體積減小。尾狀核位于基底核，而基底核與大腦廣泛區(qū)域的連接影響運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、記憶等功能[15]。因此尾狀核作為皮質(zhì)-紋狀體-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路的重要組成部分[16]，在MMD的情緒與認(rèn)知功能損傷中存在關(guān)鍵作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，患者組基線時(shí)與對照組相比，右側(cè)頂下緣角回ReHo值降低，經(jīng)過8周治療后其ReHo值升高，第8周時(shí)右側(cè)頂下緣角回ReHo值與韋氏總智商、操作智商、言語智商、記憶商數(shù)評分呈正相關(guān)。本研究支持頂下緣角回與MMD患者認(rèn)知功能相關(guān)的觀點(diǎn)。頂下緣角回屬于頂下小葉，與視聽覺信息輸入加工、語言理解、情景記憶相關(guān)[17-18]。張慶娥等[19]研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者對比健康對照，相干局部一致性在右側(cè)頂下小葉降低，也支持該區(qū)域與認(rèn)知功能相關(guān)聯(lián)。

本研究的局限性：樣本量較小，可能影響統(tǒng)計(jì)效力；隨訪時(shí)間相對較短，無法確定患者是否有加重或轉(zhuǎn)躁的可能；研究指標(biāo)單一，未來可整合不同維度指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，MMD患者小腦、尾狀核及頂下緣角回腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)存在異常，經(jīng)治療后認(rèn)知功能有所恢復(fù)，同時(shí)與認(rèn)知功能相關(guān)的小腦、頂下緣角回腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)有所恢復(fù)，這些腦區(qū)的功能改變可能在MMD的發(fā)展過程起重要作用。