阿托伐他汀治療單純型亞急性硬膜下血腫療效觀察

曠仁釗 唐文國 馮凌 唐曉平

亞急性硬膜下血腫（subacutesubdural hematoma，SASDH）（傷后3 d～3周）根據(jù)出血來源不同分為單純型和復(fù)合型。單純型亞急性硬膜下血腫（simple SASDH）常系顱腦損傷后橋靜脈斷裂所致，血液積聚在硬腦膜和蛛網(wǎng)膜之間，一般無腦挫裂傷，且腦原發(fā)傷較輕[1]。單純型SASDH常由急性硬膜下血腫（acute subdural hematoma，ASDH）保守治療演變而來。單純型SASDH在保守治療過程中，1周左右開始出現(xiàn)硬膜下積液增多，血腫呈高密度向混雜密度轉(zhuǎn)變，2～3周內(nèi)就有部分患者開始出現(xiàn)越來越明顯的頭痛癥狀，甚至意識(shí)改變及偏癱等，部分轉(zhuǎn)變成慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）才出現(xiàn)癥狀體征加重。這樣一部分患者從保守失敗又轉(zhuǎn)為手術(shù)，一般行鉆孔引流術(shù)。目前有學(xué)者認(rèn)為SASDH滲出增加與CSDH的發(fā)病機(jī)制相似，可能源于新生膜炎性滲出[2]。目前阿托伐他汀治療CSDH已證實(shí)其有效，故我科將阿托伐他汀用于治療單純型SASDH，發(fā)現(xiàn)明顯提高了單純型SASDH的保守治療成功率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn)：①顱腦損傷后ASDH經(jīng)保守治療演變?yōu)?SASDH（傷后＞3 d）繼續(xù)保守治療的患者；②影像學(xué)證實(shí)為單純型硬膜下血腫，未合并有腦挫裂傷及蛛網(wǎng)膜下腔出血；③均為單側(cè)硬膜下血腫。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并凝血功能障礙及血小板減少；②阿托伐他汀過敏；③嚴(yán)重肝腎功能不全；④肌酶明顯增高者；⑤隨訪期間再次顱腦損傷；⑥隨訪資料不完整者。本研究共納入2015年1月至2020年1月在我院收治的單純型SASDH患者共64例，男45例，女19例，年齡（68.31±10.76）歲。入院后采用抽簽法隨機(jī)分為對(duì)照組28例和阿托伐他汀組36例。兩組患者在年齡、性別、GCS評(píng)分、血腫厚度及血腫量等臨床資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。該研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 阿托伐他汀組與對(duì)照組兩組患者臨床資料

1.2 治療方法患者均采取保守治療，均予以營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。阿托伐他汀治療組在患者傷后第4天就開始口服阿托伐他汀鈣片 （輝瑞制藥有限公司）治療，20 mg/次，1次/d，服藥時(shí)間為頭顱 CT提示硬膜下血腫基本消失為止。兩組患者若出現(xiàn)以下情況，立即停止保守治療，轉(zhuǎn)為手術(shù)治療[3]：①頭痛進(jìn)行性加重，伴有偏癱或意識(shí)障礙加深；②CT或MRI顯示單側(cè)硬膜下血腫厚度＞10 mm，血腫側(cè)中線移位＞10 mm。手術(shù)方法：達(dá)上述手術(shù)指征的患者均在血腫近中心處采用單孔鉆孔沖洗引流術(shù)，術(shù)后置硬膜下引流管，若血腫引出量少，則從引流管注入尿激酶，直到血腫清除，引流管置管時(shí)間為1～5 d。兩組患者在住院保守治療后，出現(xiàn)癥狀體征較入院時(shí)好轉(zhuǎn)，且血腫未增加，即出院。對(duì)照組采取門診隨訪觀察處理，未用藥；阿托伐他汀組則院外繼續(xù)口服阿托伐他汀鈣并門診隨訪，若兩組門診隨訪期間發(fā)現(xiàn)血腫增加且再次出現(xiàn)神經(jīng)癥狀體征，則再次收住入院治療。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)治療情況評(píng)價(jià)：兩組保守治療后出現(xiàn)血腫增加以及保守治療失敗轉(zhuǎn)為手術(shù)的情況。并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率：記錄兩組在整個(gè)治療期間肝腎功能異常、感染（包括顱內(nèi)感染、肺部感染及尿路感染等）及癲癇等并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率。住院總時(shí)間與治療總費(fèi)用：記錄兩組住院總時(shí)間（包括患者因硬膜下血腫反復(fù)住院總時(shí)間）及所有住院治療的總費(fèi)用。療效評(píng)價(jià)：出院后門診或電話隨訪3～6個(gè)月。3個(gè)月后門診CT評(píng)價(jià)：通過CT影像，采用改良體積公式計(jì)算血腫量 V=π/6×k×［b1（3ac/4+b1）+b2（3ac/4+b2）］（a 最大層面的長徑，b1、b2分別為分割線兩側(cè)球缺頂點(diǎn)的高度，c為層數(shù)，k為每層厚度）[4]。頭部CT檢查顯示[5]，硬膜下血腫或積液消失為痊愈；硬膜下血腫或積液減少50%～99%為顯效；硬膜下血腫或積液減少≥30%～＜50%為改善；硬膜下血腫或積液減少＜30%為無效。其中，痊愈與顯效定義為有效，計(jì)算總有效率（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。采用Glasgow預(yù)后分級(jí) （GOS）評(píng)價(jià)患者預(yù)后，5分，恢復(fù)良好；4分，輕度殘疾；3分，重度殘疾；2分，植物生存；1分，死亡。將GOS 5分定為無殘疾，GOS≤4分定為有殘疾。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）形式表示，組間比較采用檢驗(yàn)。檢測(cè)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

圖1 1例左側(cè)額顳頂枕單純型SASDH患者（女，81歲），傷后第4天開始用阿托伐他汀治療 A.傷后第4天，左側(cè)額顳頂枕硬膜下血腫，血腫呈高密度影，中線無移位。B.傷后第19天，左側(cè)硬膜下血腫稍減少，血腫呈混雜密度影，中線稍有移位（＜5 mm）。C.傷后第47天，左側(cè)硬膜下血腫減少，血腫呈低密度影，中線無移位。D.傷后4月，左側(cè)硬膜下血腫基本消失，中線無移位。

圖2 1例左側(cè)額顳頂枕單純型SASDH患者（男，74歲），入院后未用阿托伐他汀治療，血腫擴(kuò)大后轉(zhuǎn)為手術(shù)治療 A.傷后第4天，左側(cè)額顳頂枕硬膜下血腫，血腫呈高密度影，左側(cè)側(cè)腦室受壓，中線無移位。B.傷后第17天，左側(cè)硬膜下血腫增多，血腫呈混雜密度影，左側(cè)側(cè)腦室明顯受壓，中線明顯移位（＞10 mm）。C.術(shù)后1周，左側(cè)硬膜下積液，中線無移位。D.傷后4月，左側(cè)硬膜下血腫及積液基本消失，左側(cè)側(cè)腦室無受壓，中線無移位。

2.3 住院時(shí)間和治療總費(fèi)用比較由于對(duì)照組大部分患者經(jīng)保守治療失敗后又轉(zhuǎn)為手術(shù)治療，因此住院時(shí)間 （18.61±6.84）d明顯長于阿托伐他汀組（11.08±4.56）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.019，P＜0.001）。由于住院時(shí)間長，對(duì)照組的治療總費(fèi)用（1.34±0.61）萬元高于阿托伐他汀組（0.58±0.41）萬元，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.708，P＜0.001）。

3 討論

SASDH主要由不需要手術(shù)的ASDH保守治療演變而來。SASDH傳統(tǒng)保守治療后的轉(zhuǎn)歸，常出現(xiàn)以下三種情況：①血腫在3周內(nèi)自行吸收；②血腫在1～3周內(nèi)增加，出現(xiàn)癥狀體征加重，進(jìn)而轉(zhuǎn)為手術(shù)；③血腫在3周后轉(zhuǎn)為CSDH，血腫增加，再次出現(xiàn)癥狀體征加重，再轉(zhuǎn)為手術(shù)。臨床上以第2種情況多見[2]。

SASDH發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。有學(xué)者研究[6]顯示，SASDH在血腫液化過程中，發(fā)現(xiàn)有新生膜在硬膜內(nèi)表面形成，隨著時(shí)間的推移而增厚，且有大量的炎性細(xì)胞浸潤，這種局部的炎癥可能加重了頭痛癥狀。本研究兩組患者出現(xiàn)加重均首先表現(xiàn)為頭痛進(jìn)行性加重，均可能與局部炎癥有關(guān)。本研究對(duì)照組中出現(xiàn)了21例血腫增加，17例是在8 d～3周出現(xiàn)的血腫增加，這種血腫增加很可能與局部炎癥有關(guān)，因?yàn)榫植垦装Y可能導(dǎo)致血腫壁上幼稚血管大量增生，并阻礙這些幼稚血管成熟，從而出現(xiàn)循環(huán)中的物質(zhì)不斷滲漏，同時(shí)還阻礙滲漏血液的重吸收，這直接導(dǎo)致血腫液化過程中，血腫不但未減少，反而增加的現(xiàn)象[7-11]。隨著血腫增加，患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，從而出現(xiàn)意識(shí)加深，甚至偏癱。對(duì)照組21例血腫增加的患者全部出現(xiàn)了神經(jīng)癥狀體征加重，因此全部轉(zhuǎn)為手術(shù)。對(duì)照組有4例是在3周之后出現(xiàn)的血腫增加，筆者推測(cè)SASDH在中晚期（8 d～3周）發(fā)展過程中即出現(xiàn)了血腫內(nèi)的炎癥反應(yīng)，一直可延續(xù)至CSDH期。

由于SASDH發(fā)展中的發(fā)病機(jī)制可能與CSDH的機(jī)制相似[2，12]，均可能與局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。因此，控制局部炎癥反應(yīng)可能對(duì)治療SASDH有效。目前已有大量研究證實(shí)[13-17]阿托伐他汀鈣在治療CSDH的抗炎治療有效。受此啟發(fā)，本研究將阿托伐他汀鈣早期即用于治療單純型SASDH，發(fā)現(xiàn)36例患者有31例未出現(xiàn)血腫增加，且血腫不斷吸收減少。阿托伐他汀組僅有5例血腫稍增加，繼續(xù)經(jīng)阿托伐他汀鈣治療，血腫亦完全吸收，無病例轉(zhuǎn)為手術(shù)治療，與對(duì)照組比較，血腫增加例數(shù)與保守治療成功率均有明顯的差異（P＜0.05）。因此推測(cè)，阿托伐他汀在治療單純型SASDH作用機(jī)制可能與其抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)新生血管形成有關(guān)，從而阻止了血腫增加，并促進(jìn)了血腫吸收。本研究采用的是阿托伐他汀治療CSDH常用劑量20 mg，用不同劑量的阿托伐他汀治療SASDH的有效性還有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀鈣治療單純型SASDH，在肝腎功能異常、感染及復(fù)發(fā)等并發(fā)癥方面，與對(duì)照組比較無明顯差別（P＞0.05），但可明顯減少癲癇的發(fā)作（P＜0.05）。有研究[18-20]顯示，亞急性或慢性硬膜下血腫，因炎癥反應(yīng)而導(dǎo)致血腫增加，隨著纖維蛋白原降解及紅細(xì)胞的液化，可通過滲透和壓迫大腦皮層而導(dǎo)致癲癇更易發(fā)生。因此推測(cè)，阿托伐他汀緩解SASDH的炎癥反應(yīng)，減少血腫的擴(kuò)大，也就減輕了對(duì)大腦皮層的刺激和壓迫，從而減少癲癇發(fā)作。

因阿托伐他汀鈣治療單純型SASDH提高保守治療成功率，減少手術(shù)操作，所以本研究阿托伐他汀組相對(duì)與對(duì)照組大部分患者血腫增加需手術(shù)相比，其住院時(shí)間更短，住院總費(fèi)用更低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這也減輕了患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。從隨訪結(jié)果來看，遠(yuǎn)期的CT療效及神經(jīng)功能預(yù)后，阿托伐他汀組與對(duì)照組無明顯差別（P＞0.05），可能與血腫增加或者癥狀加重時(shí)轉(zhuǎn)為手術(shù)有關(guān)。

綜上所述，阿托伐他汀治療單純型SASDH，可能通過抗炎癥反應(yīng)促進(jìn)血腫吸收，降低癲癇的發(fā)生，減少手術(shù)操作，提高保守治療成功率，縮短住院時(shí)間及降低住院總費(fèi)用，從而減輕患者的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于樣本量小且為單中心研究，遠(yuǎn)期療效的評(píng)判還有待進(jìn)一步研究。本研究僅從影像學(xué)資料進(jìn)行對(duì)比分析，未檢測(cè)SASDH炎性因子等相關(guān)指標(biāo)，在今后的研究中還有待進(jìn)一步改進(jìn)。