醒腦開竅針法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦出血的療效觀察及對血清OPN、CGRP水平的影響

王愛麗,王雪,朱太卿

（河南中醫(yī)藥大學(xué)鄭州人民醫(yī)院,鄭州 450002）

急性腦出血為神經(jīng)內(nèi)科常見危重急癥,具有起病急、高致殘與致死率等特點(diǎn),嚴(yán)重威脅健康[1-2]。生命體征較穩(wěn)定、出血量不多的急性腦出血患者常采取內(nèi)科保守治療,以脫水降顱壓、改善腦循環(huán)、維持水電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療為主,雖可減輕患者病情,但整體效果不佳。依達(dá)拉奉為自由基清除劑,能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞,減輕炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng),同時(shí)緩解神經(jīng)功能損傷[3]。近年來,中醫(yī)輔助治療腦出血逐漸受到臨床重視,針刺是中醫(yī)外治方法之一,針刺應(yīng)用于急性期腦出血患者可減輕患者神經(jīng)功能損傷,并可提高療效[4]。相關(guān)研究報(bào)道,骨橋蛋白（osteopontin, OPN）、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide,CGRP）在急性腦出血發(fā)生、進(jìn)展中具有重要作用,可作為評價(jià)病情、預(yù)后的重要生物學(xué)指標(biāo)[5-6]?；诖?本研究通過隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦出血的臨床療效及其對血清 OPN、CGRP水平的影響。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年2月鄭州人民醫(yī)院就診的急性腦出血患者 114例,采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、對照A組和對照B組,每組38例。3組一般資料（性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、出血量、出血部位、合并癥）比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見表1。本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)20200108）。

表1 3組一般資料比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《中國腦出血診治指南（2014）》[7]中急性腦出血有關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),且經(jīng)頭顱CT檢查確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)病時(shí)間＜24 h;③格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale, GCS）評分＞7分;④患者家屬知曉本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并肝、腎、心等臟器功能嚴(yán)重異常者;②合并惡性腫瘤、傳染性疾病者;③需采取外科手術(shù)治療者;④繼發(fā)性腦出血者;⑤合并造血系統(tǒng)、精神系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病者;⑥哺乳、妊娠期者;⑦存在針刺禁忌或?qū)σ肋_(dá)拉奉過敏者。

2 治療方法

3組均予以吸氧、脫水降顱壓、改善腦循環(huán)、鎮(zhèn)靜、控制血壓與血糖、維持水電解質(zhì)平衡的常規(guī)治療。

2.1 對照A組

予依達(dá)拉奉（吉林省博大制藥股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20070051）注射液30 mg溶于100 mL生理鹽水中,靜脈滴注,每日2次。連續(xù)治療2周。

2.2 對照B組

予醒腦開竅針刺治療。主穴取雙側(cè)三陰交、內(nèi)關(guān)及水溝;配穴取雙側(cè)合谷、委中、尺澤和極泉。穴位處皮膚常規(guī)消毒后,用一次性無菌針灸針對穴位進(jìn)行針刺。先直刺兩側(cè)內(nèi)關(guān),深度0.3～0.5寸,采取雀啄瀉法,以微微流淚或眼球濕潤為宜;再刺三陰交,沿著脛骨內(nèi)側(cè)緣和皮膚呈45°角進(jìn)針約1.0～1.5寸,采取提插補(bǔ)法,至下肢抽動(dòng) 3次;斜刺水溝,朝鼻中隔方向進(jìn)針0.3～0.5寸,采取重雀啄法,以微微流淚或眼球濕潤為宜;直刺極泉,于原穴位置下方1寸心經(jīng)上選取穴位,進(jìn)針1.0～1.5寸,采取提插瀉法,直至上肢抽動(dòng)3次;直刺尺澤穴,屈肘呈120°,進(jìn)針約1.0寸,采取提插瀉法,至前臂、手指抽動(dòng)3次;直刺委中穴,仰臥直腿抬高,于原穴位置朝大腿方向向上移動(dòng)1.0寸膀胱經(jīng)上取穴,進(jìn)針1.5寸,采取提插瀉法,至下肢抽動(dòng)3次;針刺合谷時(shí)針向三間處,用提插瀉法,至食指抽動(dòng)3次。得氣后留針0.5 h,每日1次,連續(xù)治療5 d后休息2 d。連續(xù)治療2周。

2.3 聯(lián)合組

予以醒腦開竅針刺聯(lián)合依達(dá)拉奉治療。醒腦開竅針刺的取穴與操作方法同對照 B組,依達(dá)拉奉治療方法與劑量同對照A組。連續(xù)治療2周。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

分別于治療前后采集兩組患者5 mL晨起時(shí)空腹靜脈血,以3000 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min,提取上清液,放置于-80 ℃冰箱內(nèi)凍存待檢。采用免疫散射比濁法檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP）水平,電化學(xué)發(fā)光法測定血清白細(xì)胞介素（interleukin, IL）-1β、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF）-α水平,硫代巴比妥酸法測定血清丙二醛（malondialdehyde, MDA）水平,黃嘌呤氧化酶法測定血清超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）水平,酶聯(lián)免疫吸附法測定血清OPN、CGRP水平。檢測試劑盒均購于北京易科攀博生物科技有限公司,并嚴(yán)格按試劑盒說明書執(zhí)行。

3.1.2 神經(jīng)功能缺損程度

治療前后分別采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale,NIHSS）[8]評估,總分0～45分,總分越低缺損程度越輕。

3.1.3 昏迷程度

治療前后分別采用GCS量表[9]評價(jià),總分3～15分,總分越低昏迷程度越嚴(yán)重。

3.1.4 日常生活能力

治療前后分別采用日常生活活動(dòng)能力量表（Barthel index, BI）[10]評定,總分 0～100 分,總分越低日常生活能力越差。

3.1.5 腦血流動(dòng)力學(xué)

治療前后分別采用經(jīng)顱多普勒血流分析儀（北京歐瑞瑞鑫科技發(fā)展有限公司,Ory9900）檢測兩組平均血流速度（Vm）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、阻力指數(shù)（RI）水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)[11]

基本痊愈：NIHSS評分降低≥91%,病殘等級0級。

顯效：NIHSS評分下降46%～90%,病殘等級Ⅰ～Ⅲ級。

有效：NIHSS評分下降18%～45%。

無效：NIHSS評分下降＜18%。

總有效率＝[（基本痊愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。符合正態(tài)分布且方差齊的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,多組間比較采用單因素方差分析,兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 3組臨床療效比較

治療后,聯(lián)合組總有效率為94.7%,高于對照A組、對照B組的76.3%、73.7%,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝6.654,P＝0.036＜0.05）。詳見表 2。

表2 兩組臨床療效比較 （例）

3.4.2 3組NIHSS、GCS、BI評分比較

3組治療前NIHSS、GCS、BI評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,3組 NIHSS評分較治療前降低（P＜0.05）,且聯(lián)合組低于對照A組和B組（P＜0.05）;3 組 GCS、BI 評分較治療前升高（P＜0.05）,且聯(lián)合組高于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 兩組NIHSS、GCS、BI評分比較（每組38例）（±s,分）

表3 兩組NIHSS、GCS、BI評分比較（每組38例）（±s,分）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時(shí)間 組別 NIHSS評分 GCS評分 BI評分治療前聯(lián)合組 18.29±2.83 10.27±2.49 23.86±4.97對照A組 17.58±3.04 10.59±2.65 24.63±5.48對照A組 17.96±3.25 10.38±2.23 24.09±4.56 F值 0.517 0.166 0.236 P值 0.598 0.848 0.790治療后聯(lián)合組 7.83±1.261） 14.06±0.821） 56.58±7.041）對照A組 10.06±1.471） 12.87±1.601） 50.49±6.131）對照A組 12.64±1.821） 12.26±1.841） 48.75±5.801）F值 93.549 14.436 15.955 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3.4.3 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較

3組治療前Vm、PI、RI比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,3組Vm、PI水平均較治療前提高（P＜0.05）,且聯(lián)合組高于對照 A 組和 B 組（P＜0.05）;3組RI水平較治療前降低（P＜0.05）,且聯(lián)合組低于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表4。

表4 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較（每組38例） （±s）

表4 兩組腦血流動(dòng)力學(xué)比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時(shí)間 組別 Vm（cm/s） PI RI治療前聯(lián)合組 39.71±5.85 1.10±0.15 1.64±0.21對照A組 40.60±5.26 1.13±0.12 1.60±0.19對照A組 40.05±5.49 1.11±0.14 1.62±0.17 F值 0.250 0.471 0.418 P值 0.779 0.626 0.659治療后聯(lián)合組 48.62±6.271） 1.38±0.191） 1.26±0.111）對照A組 45.09±5.831） 1.27±0.171） 1.35±0.131）對照A組 43.76±5.711） 1.22±0.161） 1.43±0.151）F值 6.790 8.431 16.012 P值 0.002 ＜0.001 ＜0.001

3.4.4 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

3組治療前血清MDA、SOD水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,3組血清MDA水平較治療前降低（P＜0.05）,且聯(lián)合組低于對照A組和B組（P＜0.05）;3組血清 SOD水平較治療前升高（P＜0.05）,且聯(lián)合組高于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表5。

表5 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（每組38例） （±s）

表5 兩組血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時(shí)間 組別 MDA（mmol/L） SOD（U/mL）治療前聯(lián)合組 9.76±1.92 73.84±5.29對照A組 9.58±2.07 74.70±5.02對照A組 9.64±1.98 74.16±4.81 F值 0.081 0.282 P值 0.923 0.755治療后聯(lián)合組 6.19±1.251） 105.12±6.041）對照 A 組 7.32±1.411） 91.96±5.701）對照 A 組 8.06±1.671） 86.48±5.391）F值 15.949 106.736 P值 ＜0.001 ＜0.001

3.4.5 兩組血清OPN、CGRP水平比較

3組治療前血清OPN、CGRP水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,3組血清OPN水平較治療前降低（P＜0.05）,且聯(lián)合組低于對照A組和B組（P＜0.05）;3組血清CGRP水平較治療前升高（P＜0.05）,且聯(lián)合組高于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表6。

表6 兩組血清OPN、CGRP水平比較（每組38例） （±s）

表6 兩組血清OPN、CGRP水平比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時(shí)間 組別 OPN（ng/mL） CGRP（pg/mL）治療前聯(lián)合組 8.03±1.49 38.07±10.39對照A組 7.72±1.26 39.25±11.60對照A組 7.85±1.37 38.74±10.52 F值 0.486 0.113 P值 0.616 0.893治療后聯(lián)合組 5.58±1.031） 74.02±14.731）對照 A 組 6.64±1.181） 65.18±12.921）對照 A 組 7.12±1.271） 62.98±11.851）F值 17.409 7.424 P值 ＜0.001 ＜0.001

3.4.6 兩組血清炎癥因子水平比較

3組治療前血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后,3組血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α水平均較治療前明顯降低（P＜0.05）,且聯(lián)合組顯著低于對照A組和B組（P＜0.05）。詳見表7。

表7 兩組血清炎癥因子水平比較（每組38例） （±s）

表7 兩組血清炎癥因子水平比較（每組38例） （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05

時(shí)間 組別 hs-CRP（mg/L） IL-1β（pg/mL） TNF-α（ng/L）治療前聯(lián)合組 39.27±5.13 279.43±31.21 129.62±12.83對照A組 38.52±4.26 276.26±29.08 127.45±13.41對照A組 38.39±4.80 278.05±30.14 128.36±14.02 F值 0.381 0.106 0.250 P值 0.684 0.900 0.779治療后聯(lián)合組 7.36±1.891） 214.02±22.861） 106.40±7.291）對照 A 組 11.35±2.081） 237.28±26.491） 113.31±8.681）對照 A 組 13.41±2.321） 249.93±25.051） 115.57±9.151）F值 81.211 20.424 12.261 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

4 討論

急性腦出血引起腦損害為一種復(fù)雜的病理過程,腦出血可造成顱內(nèi)血腫,血腫占位可壓迫附近腦組織,導(dǎo)致腦血流動(dòng)力學(xué)障礙,腦血管血流量降低,致使黃嘌呤反應(yīng)體系激活,生成大量自由基,促使顱內(nèi)水腫產(chǎn)生,引起全身炎癥反應(yīng),致使患者病情惡化[12-14]。如何有效減輕炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善腦血流動(dòng)力學(xué)、減輕腦損傷為疾病治療關(guān)鍵。

依達(dá)拉奉相對分子質(zhì)量小,易于穿過血腦屏障,清除腦組織中高細(xì)胞毒性羥自由基,降低 Caspase-3等促細(xì)胞凋亡基因水平與MDA活性度,減輕腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞氧化損傷,改善血液循環(huán),防止遲發(fā)性神經(jīng)元凋亡,降低神經(jīng)功能損傷程度,保護(hù)受損腦組織;且其可降低黃嘌呤氧化酶活性度,抑制白三烯等炎性介質(zhì)表達(dá),阻斷炎癥級聯(lián)反應(yīng),緩解腦血腫,減輕患者病情[15]。劉志華等[16]研究指出,單獨(dú)應(yīng)用依達(dá)拉奉治療急性腦出血的總有效率為72.3%。本研究結(jié)果中,單獨(dú)應(yīng)用依達(dá)拉奉治療急性腦出血的總有效率為76.3%,與上述研究相近。提示單獨(dú)應(yīng)用依達(dá)拉奉治療療效尚可,但仍有進(jìn)一步提升空間。

中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為,急性腦出血屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”“卒中”范疇,根本病機(jī)為“竅閉神匿、神不導(dǎo)氣”,使元神無所附,肢無所用,在治療時(shí)應(yīng)遵循醒腦開竅的基本法則[17]。黃彩鳳等[18]研究指出,應(yīng)用醒腦開竅針刺法輔助治療腦出血可促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù),提高療效。本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦出血患者總有效率達(dá) 94.7%,且治療后患者腦血流動(dòng)力學(xué)情況、日常生活能力改善更明顯,神經(jīng)功能缺損與昏迷程度減輕更顯著。分析其原因在于,醒腦開竅針刺法選穴中以“啟閉開竅”改善腦功能穴位為主,疏通經(jīng)絡(luò)穴位為輔,其中水溝穴屬督脈穴位,手足陽明交會(huì)處,針刺督脈可健腦安神、開竅啟閉;內(nèi)關(guān)為八脈交會(huì)穴,與陰維脈相通,針刺可疏通氣血、養(yǎng)心安神;三陰交為少陰、厥陰、太陰交會(huì)處,針刺可益腎養(yǎng)肝、生髓,促進(jìn)大腦生理功能恢復(fù);同時(shí),針刺委中、尺澤、極泉3個(gè)配穴可疏通經(jīng)絡(luò),最終起到醒腦開竅作用,促進(jìn)患者病情恢復(fù)?，F(xiàn)代研究也指出,醒腦開竅針刺法能激發(fā)血管自身調(diào)節(jié)作用,減輕腦血管異常收縮痙攣,促進(jìn)腦部血管擴(kuò)張,調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué),改善腦血液循環(huán);且能加速腦組織與血一氧化氮生成,增強(qiáng)SOD活性度,緩解自由基損傷,減輕炎癥反應(yīng),抑制腦細(xì)胞凋亡、壞死,改善大腦神經(jīng)功能[19]。

此外,MDA、SOD均為重要氧化應(yīng)激指標(biāo),其中MDA為氧化終端產(chǎn)物,與機(jī)體氧化應(yīng)激程度呈正相關(guān),表達(dá)增高可加速胺類氧化代謝,造成神經(jīng)功能損傷;SOD為抗氧化酶,可清除機(jī)體內(nèi)自由基,防止細(xì)胞受到自由基損傷[20]。hs-CRP、IL-1β、TNF-α均為重要炎癥因子,表達(dá)高低與機(jī)體炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈相關(guān),表達(dá)增高可加重顱內(nèi)血腫,加劇神經(jīng)損傷[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn),應(yīng)用醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療后患者血清hs-CRP、IL-1β、TNF-α、MDA降低,血清SOD水平提高更顯著。表明應(yīng)用醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可更有效減輕機(jī)體炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)。分析原因可能與醒腦開竅針刺法、依達(dá)拉奉均可起到抗炎、抗氧化作用,結(jié)合使用可起到協(xié)同增效作用有關(guān)。CGRP為具有較強(qiáng)血管活性的神經(jīng)多肽,在產(chǎn)生腦出血后,血腫占位造成腦組織損傷,神經(jīng)血管對CGRP分泌作用減弱,且下丘腦-垂體-甲狀腺軸也遭受損傷,致使CGRP生成明顯減少,且其表達(dá)與腦出血病情密切相關(guān)[23]。OPN為非膠原性骨基質(zhì)糖蛋白之一,可參與骨基質(zhì)礦化及吸收過程,高表達(dá)可起到抗炎、抗氧化作用,且能促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞增殖及遷移,加速神經(jīng)再生,在腦出血發(fā)生后表達(dá)可代償性增高[24]。由本研究可知,應(yīng)用醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療后血清CGRP水平提高、OPN水平降低更明顯。提示應(yīng)用醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可調(diào)節(jié)血清OPN、CGRP水平,亦從側(cè)面證實(shí)該方案治療有效性。分析原因可能與采取醒腦開竅針刺法、依達(dá)拉奉聯(lián)合治療后腦血腫、腦血管功能顯著改善、炎性反應(yīng)顯著減輕有關(guān),但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步分析。

綜上,醒腦開竅針刺法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦出血可改善患者腦血流動(dòng)力學(xué),減輕炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)節(jié)血清OPN、CGRP水平,緩解神經(jīng)功能缺損與昏迷程度,提升日常生活能力,療效優(yōu)于單純醒腦開竅針刺或依達(dá)拉奉的治療。