熱敏灸聯(lián)合西藥治療脾虛痰結(jié)型特發(fā)性中樞性性早熟的臨床研究

孫玉琴,孫亞梅,張清玉

（西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院,瀘州 646000）

特發(fā)性中樞性性早熟（idiopathic central precocious puberty, ICPP）是指女童 8歲、男童 9歲之前,病因不明的情況下,下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動(dòng),使第二性征呈現(xiàn)、內(nèi)外生殖器發(fā)育[1]。有數(shù)據(jù)顯示女性早熟發(fā)病率顯著高于男性,且女性中約80%～90%為ICPP[2]。若不及時(shí)治療可致患者骨骺提前愈合,影響其成年身高,還使患者產(chǎn)生自卑、不安心理,甚至導(dǎo)致早戀、過(guò)早發(fā)生性關(guān)系、早孕等[3]。促性腺激素釋放激素?cái)M似物（gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRHa）是治療ICPP一線(xiàn)藥物,通過(guò)與垂體 GnRHa受體結(jié)合,阻礙自身分泌促性腺激素釋放激素的發(fā)揮效用,抑制促性腺激素分泌、釋放,以抑制性激素分泌[4]。但GnRHa治療價(jià)格昂貴,且存在不良反應(yīng)[5]。近年中醫(yī)藥療法充分發(fā)揮辨證論治的特色,能一定程度糾正 ICPP,且安全性高,不良反應(yīng)較少,臨床優(yōu)勢(shì)明顯[6]。本研究采用熱敏灸聯(lián)合西藥治療脾虛痰結(jié)型女性ICPP,并與單純西藥治療比較。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2018年1月至2019年11月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的脾虛痰結(jié)型女性ICPP患者64例,采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀(guān)察組,每組32例。治療過(guò)程中,對(duì)照組脫落2例,觀(guān)察組脫落1例。最終納入分析為對(duì)照組30例、觀(guān)察組31例。兩組年齡、身高、體質(zhì)量比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性,詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 （±s）

表1 兩組一般資料比較 （±s）

組別 例數(shù) 平均年齡（歲） 平均身高（cm） 平均體質(zhì)量（kg）觀(guān)察組 31 8±1 119.5±12.5 28.8±4.2對(duì)照組 30 8±2 117.9±10.8 29.4±3.7

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)（2015）》[7]中ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①女性8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育,或10歲前月經(jīng)來(lái)潮;②年生長(zhǎng)速率高于正常兒童;③B超顯示子宮、卵巢容積增大,最大卵泡直徑大于4 mm;④下丘腦-垂體-性腺軸功能啟動(dòng),性激素水平明顯升高;⑤無(wú)器質(zhì)性病變。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[8]《中醫(yī)兒科臨床診療指南·性早熟（修訂）》[9]制定脾虛痰結(jié)型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為乳房發(fā)育,有硬結(jié),觸痛明顯,分泌物增多;或見(jiàn)月經(jīng)。次癥為倦怠乏力,少氣懶言,食少納呆,形體偏胖,面色萎黃。舌淡,舌體胖大,苔白膩;脈滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②發(fā)病原因不明確,無(wú)器質(zhì)性病變;③不超過(guò)10歲的女性;④符合 GnRHa應(yīng)用指征;⑤既往未使用過(guò)性激素、GnRHa類(lèi)藥物;⑥監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①先天性甲狀腺功能減退、性腺減退等導(dǎo)致的性早熟者;②攝入含性激素類(lèi)藥物或食物導(dǎo)致的性早熟;③合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等功能不全者;④單純?nèi)榉吭绨l(fā)育者。

1.5 剔除和脫落標(biāo)準(zhǔn)

①試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者;②監(jiān)護(hù)人主動(dòng)提出退出本試驗(yàn)者;③未遵醫(yī)囑按時(shí)接受治療或服用其他藥物者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

予單純西藥治療。予注射用醋酸曲普瑞林（益普生法國(guó)生物技術(shù)公司,國(guó)藥準(zhǔn)字 H20090274）肌肉注射,90 μg/（kg·bw）,最大量為 3.75 mg,每 4 周肌肉注射1次,治療6個(gè)月。

2.2 觀(guān)察組

在對(duì)照組西藥治療的基礎(chǔ)上,予熱敏灸。取雙側(cè)足三里、陰陵泉、豐隆及氣海。患者取仰臥位,暴露穴位局部皮膚;點(diǎn)燃18 mm×200 mm灸條,在氣海、足三里、陰陵泉、豐隆穴周?chē)嚯x皮膚2～3 cm處用回旋灸、雀啄灸、溫和灸探查熱敏穴;出現(xiàn)透熱、擴(kuò)熱、傳熱等灸感反應(yīng),即為熱敏穴。找到熱敏穴后,對(duì)其行持續(xù)溫和灸,直至灸感消失。隔日1次,治療6個(gè)月。

3 治療效果

3.1 觀(guān)察指標(biāo)

3.1.1 乳房發(fā)育的Tanner分期[10]

治療前后分別評(píng)估患者乳房發(fā)育的Tanner分期。Ⅰ期僅為乳頭突出;Ⅱ期為乳暈增大著色,乳暈和乳頭微隆起;Ⅲ期為乳房和乳暈進(jìn)一步增大,乳房大小超過(guò)乳暈;Ⅳ期為乳暈和乳頭突出于乳房之上,形成第二個(gè)隆起。

3.1.2 子宮容積、卵巢容積及最大卵泡直徑[11]

治療前后分別行B超檢查,測(cè)量子宮和卵巢的長(zhǎng)、寬、厚度,通過(guò)公式[容積＝（π/6）×長(zhǎng)度×寬度×厚度]計(jì)算子宮、卵巢容積;并測(cè)量最大卵泡直徑。

3.1.3 血清性激素水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清雌激素（estradiol, E2）、黃體生成素（luteinizing hormone, LH）、卵泡刺激素（follicle stimulatine gormone, FSH）水平。

3.1.4 血清胰島素樣生長(zhǎng)因子 1（insulin-like growth factor-1, IGF-1）、褪黑素（melatonin, MT）水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清IGF-1、MT水平。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn);等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 兩組乳房發(fā)育Tanner分期比較

兩組治療前乳房發(fā)育Tanner分期比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z＝0.455,P＞0.05）。兩組治療后乳房發(fā)育Tanner分期均較治療前改善（P＜0.05）,且觀(guān)察組治療后乳房發(fā)育 Tanner分期優(yōu)于對(duì)照組（Z＝-2.039,P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組乳房發(fā)育Tanner分期比較 （例）

3.3.2 兩組治療前后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較

兩組治療前子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑較治療前減?。≒＜0.05）,且觀(guān)察組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑均小于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較 （±s）

表3 兩組治療前后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 子宮容積（mL） 卵巢容積（mL） 最大卵泡直徑（mm）觀(guān)察組 31 治療前 3.42±0.53 2.60±0.61 4.49±0.85治療后images/BZ_104_1141_2806_1179_2855.png2.39±0.53images/BZ_104_1555_2806_1592_2855.png1.61±0.35images/BZ_104_2013_2806_2051_2855.png2.60±0.62對(duì)照組 30 治療前 3.51±0.50 2.72±0.49 4.44±0.84治療后images/BZ_104_1141_2950_1160_2999.png3.05±0.57images/BZ_104_1555_2950_1574_2999.png2.12±0.43images/BZ_104_2013_2950_2032_2999.png3.59±0.53

3.3.3 兩組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較

兩組治療前血清E2、LH、FSH水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組治療后血清E2、LH、FSH水平均較治療前降低（P＜0.05）,且觀(guān)察組治療后血清E2、LH、FSH水平低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較 （±s）

表4 兩組治療前后血清E2、LH、FSH水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 E2（pg/mL） LH（IU/L） FSH（IU/L）觀(guān)察組 31 治療前 34.37±7.72 2.66±0.75 4.54±0.80治療后 19.17±4.021）2） 1.02±0.331）2） 2.27±0.481）2）對(duì)照組 30 治療前 32.88±6.39 2.60±0.69 4.56±0.82治療后 25.11±4.881） 2.12±0.611） 2.67±0.501）

3.3.4 兩組治療前后血清IGF-1、MT水平比較

兩組治療前血清IGF-1、MT水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組治療后血清IGF-1水平較治療前降低（P＜0.05）,血清 MT水平較治療前無(wú)明顯變化（P＞0.05）。觀(guān)察組治療后血清IGF-1水平較治療前降低（P＜0.05）,血清 MT水平較治療前升高（P＜0.05）。觀(guān)察組治療后血清IGF-1、MT水平均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清IGF-1、MT水平比較 （±s）

表5 兩組治療前后血清IGF-1、MT水平比較 （±s）

注：與同組治療前比較 1）P＜0.05;與對(duì)照組比較 2）P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 IGF-1（ng/mL） MT（pg/mL）觀(guān)察組 31 治療前 370.69±57.43 14.02±2.46治療后 161.59±29.111）2） 16.44±2.351）2）對(duì)照組 30 治療前 352.05±65.96 13.37±1.75治療后 206.89±32.921） 14.33±2.47

4 討論

特發(fā)性中樞性性早熟是無(wú)中樞器質(zhì)性病變、病因不明的中樞性性早熟,其發(fā)病與遺傳、神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝、環(huán)境和社會(huì)等因素密切相關(guān)[12]。下丘腦-垂體-性腺軸提前發(fā)動(dòng),功能亢進(jìn),下丘腦促性腺激素釋放激素分泌增多,特異性與垂體上的受體結(jié)合,刺激 LH、FSH合成與釋放,兩者作用于性腺,刺激性腺類(lèi)固醇激素的分泌,導(dǎo)致性腺、性器官發(fā)育及第二性征的出現(xiàn)[3]。注射用醋酸曲普瑞林是 GnRHa類(lèi)藥物,可降低患者血清性激素水平,但有嚴(yán)格的適應(yīng)證要求,且價(jià)格昂貴,長(zhǎng)期皮下注射可出現(xiàn)注射部位局部疼痛、炎癥反應(yīng)、無(wú)力等不良反應(yīng),還可能影響患者生育功能、甲狀腺功能,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[13]。

近年有研究顯示,IGF-1、MT與ICPP發(fā)病有重要關(guān)聯(lián)。下丘腦-垂體-性腺軸的提前發(fā)動(dòng)不僅增加性激素分泌,還使生長(zhǎng)激素呈脈沖幅度分泌,生長(zhǎng)激素刺激肝細(xì)胞膜上的生長(zhǎng)激素受體,促進(jìn) IGF-1生成[14]。IGF-1可負(fù)反饋調(diào)節(jié)患者生長(zhǎng)軸活動(dòng),又可通過(guò)能量代謝途徑,調(diào)節(jié)下丘腦-垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的釋放,最終將導(dǎo)致患者生長(zhǎng)發(fā)育提前[15]。研究表明,IGF-1水平越高的女性患者月經(jīng)初潮年齡越小,說(shuō)明IGF-1水平可反映青春期啟動(dòng)時(shí)間及生長(zhǎng)速度[16]。MT是松果體合成分泌的一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素,可調(diào)節(jié)人體生長(zhǎng)發(fā)育。MT作用于下丘腦-垂體,可減弱促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的敏感性,下調(diào)促性腺激素釋放激素 mRNA,減少促性腺激素釋放激素神經(jīng)元的合成、釋放,降低LH水平,從而抑制性發(fā)育[17]。有實(shí)驗(yàn)研究表明,中藥干預(yù)中樞性性早熟模型大鼠,可通過(guò)上調(diào)血清 MT水平及其受體mRNA表達(dá),以抑制下丘腦-垂體-性腺軸啟動(dòng),達(dá)到治療目的[18]?？梢?jiàn),IGF-1、MT在ICPP發(fā)病中扮演重要角色,調(diào)節(jié)IGF-1、MT水平可能是抑制下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)、治療ICPP的重要靶點(diǎn)。

女性ICPP可歸納為中醫(yī)學(xué)“天癸萌發(fā)過(guò)早”,臨床表現(xiàn)以乳房發(fā)育為主的屬“乳疬”,月經(jīng)提前來(lái)潮的屬“月經(jīng)先期”,病位多責(zé)之腎、脾、肝,多與先天稟賦不足及后天失于調(diào)養(yǎng)有關(guān)[19]。脾為后天之本,主運(yùn)化水谷精微及水濕。小兒脾常不足,若偏嗜肥甘厚膩,損傷脾胃,則脾失健運(yùn),水濕壅滯,聚濕成痰,痰濕阻絡(luò),氣血運(yùn)行不暢,沖任失調(diào),引動(dòng)天癸早至,第二性征提前出現(xiàn),且兼見(jiàn)形體肥胖、口中黏膩、苔膩、脈濡等?？梢?jiàn),脾虛痰結(jié)證是 ICPP的常見(jiàn)證型,臨床治療多以健脾燥濕、化痰散結(jié)為法[20]。

熱敏灸是艾灸熱敏穴為主要特點(diǎn)的新型艾灸療法,講究經(jīng)氣感傳、氣至病所,遵循“消敏定量”的灸量標(biāo)準(zhǔn),即以“熱敏灸感消失為度”確定個(gè)體化施灸時(shí)間,以提高灸療療效[21]。本研究選氣海、足三里、陰陵泉和豐隆穴。氣海是肓之原穴,有益氣、理氣、調(diào)經(jīng)功效;足三里為胃經(jīng)合穴,有健脾和胃、運(yùn)化水濕、扶正培元、補(bǔ)益氣血之效;陰陵泉為脾經(jīng)合穴,可健脾利濕;豐隆是胃經(jīng)絡(luò)穴,為治痰要穴,健脾化痰、和胃理氣。諸穴相配,共奏健脾理氣、燥濕化痰之功。

本試驗(yàn)結(jié)果顯示,兩組治療后乳房發(fā)育的Tanner分期均改善,且觀(guān)察組治療后乳房發(fā)育的Tanner分期優(yōu)于對(duì)照組;兩組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑均較治療前減小,且觀(guān)察組治療后子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑均小于對(duì)照組;兩組血清E2、LH、FSH水平均較治療前降低,且觀(guān)察組治療后血清E2、LH、FSH水平低于對(duì)照組。表明熱敏灸聯(lián)合西藥治療脾虛痰結(jié)型女性 ICPP可改善患者乳房發(fā)育,減小子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑,調(diào)整性激素水平。觀(guān)察組治療后血清IGF-1水平較治療前降低,血清MT水平較治療前升高,且觀(guān)察組治療后血清IGF-1、MT水平均優(yōu)于對(duì)照組。表明熱敏灸聯(lián)合西藥治療可改善患者血清IGF-1、MT水平,其作用機(jī)制可能與此相關(guān)。

綜上,熱敏灸聯(lián)合西藥治療脾虛痰結(jié)型女性 ICPP可改善患者乳房發(fā)育,減小子宮容積、卵巢容積、最大卵泡直徑,調(diào)整性激素水平,可能與其改善血清IGF-1、MT水平有關(guān)。