吡侖帕奈添加治療兒童難治性癲癇1例報道及文獻復(fù)習(xí)

胡錦渠，張秀春，穆曉朋，趙傳勝

（中國醫(yī)科大學(xué) 1.附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，沈陽 110001；2.附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110001；3.附屬第四醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110032）

癲癇是兒童最常見的一種神經(jīng)功能障礙疾病。研究［1-2］顯示兒童癲癇發(fā)病率為0.3%～0.5%，其中約10%為藥物難治性癲癇。2010年國際抗癲癇聯(lián)盟［3］將基于癲癇發(fā)作的類型，合理選擇并正確使用至少2種耐受性好的抗癲癇藥物單藥或聯(lián)用后，患者無發(fā)作的持續(xù)時間未達到治療前最長發(fā)作間隔的3倍或者1年（取決于兩者哪個更長）定義為難治性癲癇。癲癇常見的病因包括癲癇綜合征（West 綜合征、Lennox-Gastaut綜合征等）、遺傳性（結(jié)節(jié)性硬化癥等）、結(jié)構(gòu)性因素（皮層發(fā)育不良或顳葉內(nèi)側(cè)癲癇）和未知起源因素（自身免疫性癲癇等）［4］。癲癇發(fā)作過程中過量谷氨酸釋放導(dǎo)致神經(jīng)元激活并產(chǎn)生神經(jīng)毒性［5］。因此，谷氨酸受體拮抗劑在減少癲癇發(fā)作中起到重要作用。吡侖帕奈是α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受體非競爭性拮抗劑，可減少谷氨酸介導(dǎo)的突觸后反應(yīng)，進而發(fā)揮抗癲癇作用［6］。吡侖帕奈是第三代新型抗癲癇藥物，主要用于4歲以上表現(xiàn)為部分性發(fā)作伴或不伴有全面性發(fā)作癲癇患者的治療，2018年9月在美國批準(zhǔn)上市，2019年12月在我國批準(zhǔn)上市。本研究報道1例就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科采用吡侖帕奈添加治療的難治性癲癇患兒的診治經(jīng)過并文獻復(fù)習(xí)，旨在為兒童難治性癲癇的有效治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

患兒，男，4歲，既往足月順產(chǎn)，體健，母親懷孕初期曾患有丹毒，疫苗按時接種。個人史、既往史無特殊，否認家族遺傳疾病及類似疾病病史。2018年8月因突發(fā)抽搐，表現(xiàn)為頭向左偏，雙眼左側(cè)短暫凝視，隨后左右掃視，右眼瞼眨動，右手持續(xù)抓握動作，左側(cè)肢體動作減少，最后向右側(cè)傾倒，發(fā)作后明顯疲乏嗜睡，反復(fù)發(fā)作多次，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，顱腦MRI檢查提示右側(cè)額顳葉可見大片狀長T1長T2信號影，胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤可能性大；視頻腦電圖檢查提示清醒期及睡眠期右額、顳棘慢波、多棘慢波、尖波散發(fā)或簇發(fā)，右側(cè)額葉、顳葉起源可能性大（圖1）?；純航邮苁中g(shù)治療，未全切除，癥狀稍好轉(zhuǎn)，發(fā)作形式有所改變，主要表現(xiàn)為：（1）左上肢伸直，左下肢屈曲，伴或不伴左側(cè)眼瞼痙攣，持續(xù)時間數(shù)秒至半小時不等，意識清楚；（2）癲癇樣痙攣發(fā)作，表現(xiàn)為突發(fā)點頭，抬膝，伴有左側(cè)眼瞼痙攣，成簇發(fā)作，意識清楚。術(shù)后首先采用丙戊酸口服液（4.5 mL，2次/d），然后增加劑量但仍不能控制發(fā)作，遂聯(lián)合奧卡西平口服液（早1 mL，晚2 mL），控制不佳后家屬自行加用了中藥治療（通過血藥濃度檢測提示含有苯妥英納），短期控制尚可。

圖1 患兒術(shù)前視頻腦電圖檢查

因患兒癲癇發(fā)作次數(shù)明顯增多于2020年7月23日就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?；純喝朐后w格檢查顯示，體溫36.5 ℃，心率100次/min，呼吸20次/min，血壓117/70 mmHg，體質(zhì)量19 kg，身高110 cm。左下肢肌力Ⅳ+，余肢體肌力Ⅴ級?；純鹤笙轮×p退系手術(shù)后遺留，目前康復(fù)治療中。腦電圖檢查顯示右側(cè)額、頂、顳導(dǎo)聯(lián)頻發(fā)棘慢波發(fā)放（圖2），調(diào)整抗癲癇藥物為丙戊酸（7 mL，2次/d）、奧卡西平（5 mL，2次/d）、吡侖帕奈（1 mg起始，1次/d，2周后增加為2 mg），患兒癥狀控制仍不佳，癲癇發(fā)作平均30次/d，最多達100次/d，2020年9月調(diào)增吡侖帕奈為4 mg，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，半個月后無發(fā)作，以后又出現(xiàn)約每周數(shù)次左側(cè)肢體抖動，持續(xù)約2 s。復(fù)查視頻腦電圖未監(jiān)測到發(fā)作波（圖3），復(fù)查顱腦MRI，與術(shù)后比較未見明顯變化（圖4）。患者加用吡侖帕奈前后均進行了血常規(guī)、肝腎功能等檢查，未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

圖2 患兒常規(guī)腦電圖檢查

圖3 患兒視頻腦電圖檢查

圖4 患兒顱腦MRI檢查

2 討論

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在癲癇的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用。AMPA受體是重要的興奮性突觸后受體，介導(dǎo)絕大部分興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的功能，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均有表達［7］。

以“perampanel”“child”“epilepsy”為關(guān)鍵詞檢索PubMed和Embase數(shù)據(jù)庫，共找到5篇關(guān)于4～12歲兒童癲癇的臨床研究文獻［8-12］。BIRó等研究［10］發(fā)現(xiàn)，12歲以下兒童對吡侖帕奈的耐受性較好，6歲以上兒童有效性更高；結(jié)構(gòu)-代謝性病因所致癲癇較其他病因的有效性更高；吡侖帕奈對Lenox-Gastaut綜合征、West綜合征、Dravet綜合征、不典型失神發(fā)作和癲癇樣痙攣有很好的療效。YOSHITOMI等［9］研究顯示Dravet綜合征患兒對吡侖帕奈耐受性良好。韓國一項多中心回顧性研究［8］顯示，吡侖帕奈添加治療4歲以上兒童癲癇安全有效，而且早期吡侖帕奈添加治療可以減輕患兒癲癇發(fā)作頻率，改善生活質(zhì)量。YUN等［11］研究顯示12歲以下難治性癲癇兒童服用吡侖帕奈安全有效，有效率68%，而且不良反應(yīng)小，影響療效的主要因素是發(fā)病年齡小和癲癇病程長。CHANG等［12］對7歲以下難治性癲癇患兒回顧性研究發(fā)現(xiàn)，癲癇樣痙攣和Dravet綜合征患者使用吡侖帕奈效果較好。本研究患兒存在癲癇樣痙攣表現(xiàn)，吡侖帕奈治療效果顯著，與以往研究結(jié)果一致。

有研究［13］表明，吡侖帕奈可以明確改善癲癇患者腦電圖表現(xiàn)，甚至可以消除癲癇患者的自發(fā)放電。本研究中患兒吡侖帕奈治療后腦電圖獲得明顯改善，常規(guī)腦電圖檢查顯示未出現(xiàn)發(fā)作波，與以往研究結(jié)果一致。

綜上所述，吡侖帕奈是有效治療兒童難治性癲癇的附加藥物，尤其對于癲癇樣痙攣表現(xiàn)患兒效果顯著。為減少不良反應(yīng)發(fā)生，推薦小劑量起始。目前，針對兒童使用吡侖帕奈的研究均為樣本量較小的回顧性研究，仍需大樣本前瞻性研究進一步論證。