烏司他丁對(duì)急性呼吸窘迫綜合征患者血?dú)庵笜?biāo)與炎癥反應(yīng)的影響

尹雪霞，陳曉毅，周祥武

（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白云分院內(nèi)科，廣東 廣州 510420）

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratry distress syndrme,ARDS）由多種原發(fā)性疾病不斷進(jìn)展所導(dǎo)致，可引發(fā)頑固性低氧血癥、進(jìn)行性呼吸困難、非心源性肺水腫等，屬于臨床常見的急危重癥之一，患者常需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）進(jìn)行治療，若治療不及時(shí)，將會(huì)導(dǎo)致患者死亡。現(xiàn)階段，臨床多在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以ARDS患者機(jī)械通氣治療，其有助于提高患者氣道與胸腔內(nèi)壓力，進(jìn)而減少機(jī)體耗氧量，改善呼吸狀況，但機(jī)械通氣治療對(duì)ARDS患者的炎癥反應(yīng)改善效果不佳，常需合并其他藥物進(jìn)行治療[1]。烏司他丁為蛋白水解酶抑制劑，可清除氧自由基，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，被用于急性胰腺炎的輔助抗炎治療[2]，但其對(duì)ARDS患者的作用機(jī)制與臨床效果尚未完全明確?；诖?，本研究探討了烏司他丁對(duì)ARDS患者血?dú)庵笜?biāo)與炎癥反應(yīng)的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)作如下報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白云分院2017年5月至2021年3月收治的82例ARDS患者分為對(duì)照組與觀察組，各41例。對(duì)照組中男、女患者分別為21、20例；年齡35～55歲，平均（46.71±3.21）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～23 kg/m2，平均（21.20±0.40） kg/m2；病因：全身感染者12例，胃腸穿孔并發(fā)全腹膜炎術(shù)后者8例，重癥肺炎者7例，多發(fā)外傷6例，急性重癥胰腺炎5例，心跳驟停復(fù)蘇術(shù)后者2例，尿毒癥終末期者1例；急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ （APACHE Ⅱ）評(píng)分[3]40～44分，平均（42.14±0.41）分。觀察組中男、女患者分別為23、18例；年齡36～54歲，平均（46.62±3.15）歲；BMI 19～24 kg/m2，平均（21.18±0.51） kg/m2；病因：全身感染者14例，胃腸穿孔并發(fā)全腹膜炎術(shù)后者7例，重癥肺炎者8例，多發(fā)外傷7例，急性重癥胰腺炎3例，心跳驟停復(fù)蘇術(shù)后者1例，尿毒癥終末期者1例；APACHE Ⅱ評(píng)分40 ～ 44分，平均（42.10±0.39）分。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征診斷與治療指南（2006）》[4]中關(guān)于ARDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；發(fā)病時(shí)間短于24 h者；對(duì)本研究所用藥物無過敏反應(yīng)者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重心律失?；蛐脑葱孕菘苏?；伴嚴(yán)重血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、自身免疫性疾病者；既往發(fā)生過慢性肝腎疾病、肺部疾病或多器官功能衰竭者等。本研究經(jīng)由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院白云分院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且患者家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法 給予兩組患者糾正水、電解質(zhì)紊亂，抗感染，加強(qiáng)營養(yǎng)支持等常規(guī)治療[5]。對(duì)照組患者在此基礎(chǔ)上予以全自動(dòng)無創(chuàng)呼吸機(jī)（美國飛利浦偉康公司，型號(hào)：BiPAP S/T）機(jī)械通氣治療，選用自主模式/定時(shí)模式（S/T），參數(shù)設(shè)置如下：吸入氧濃度40% ～ 100%，呼氣末壓力5～10 cm H2O（1 cm H2O = 0.098 kPa）治療，吸氣壓16 ～20 cm H2O，潮氣量5 ～ 8 L/min，呼吸頻率12 ～ 16次/min，可根據(jù)患者自身情況進(jìn)行調(diào)整。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上采用烏司他丁注射液（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：2 mL∶10萬單位）治療，靜脈滴注，30萬單位/次，2次/d。兩組患者均治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床指標(biāo)。記錄兩組患者APACHE Ⅱ評(píng)分及呼吸機(jī)支持時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間，APACHE Ⅱ評(píng)分由急性生理學(xué)評(píng)分、年齡評(píng)分、慢性健康狀況評(píng)分組成，最高分為71分，分值越高，表明患者病情越重。②血?dú)庵笜?biāo)。分別于治療前后抽取兩組患者空腹動(dòng)脈血5 mL，采用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組患者的動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）、pH值、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、血氧飽和度（SaO2）。③血清炎性因子水平。分別于治療前后采集兩組患者空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血5 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白介素 -1β（IL-1β）、白介素 -6（IL-6）、細(xì)胞間黏附分子 -1（ICAM-1）水平。④不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括皮疹、腹瀉及惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料、計(jì)量資料分別以[ 例(%)]、(±s?)表示，分別采用χ2、 t檢驗(yàn)。以P < 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床指標(biāo) 相較于對(duì)照組，觀察組患者APACHE Ⅱ評(píng)分顯著降低，呼吸機(jī)支持時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間均顯著縮短，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較(?±s?)

表1 兩組患者臨床指標(biāo)比較(?±s?)

注：APACHE Ⅱ：急性生理和慢性健康狀況評(píng)分Ⅱ。

組別 例數(shù) APACHE Ⅱ評(píng)分(分) 呼吸機(jī)支持時(shí)間(d) ICU住院時(shí)間(d) 總住院時(shí)間(d)對(duì)照組 41 17.89±1.67 11.98±1.98 15.20±2.23 31.71±6.13觀察組 41 15.23±1.22 9.11±1.02 13.06±1.77 24.67±5.24 t值 8.235 8.251 4.813 5.590 P值 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05

2.2 血?dú)庵笜?biāo) 與治療前比，治療后兩組患者PaCO2水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組；而兩組患者pH值、PaO2、SaO2水平均顯著提升，且觀察組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表2。

表2 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)比較(?±s?)

表2 兩組患者血?dú)庵笜?biāo)比較(?±s?)

注：與治療前比，*P < 0.05。PaCO2：動(dòng)脈血二氧化碳分壓；PaO2：動(dòng)脈血氧分壓；SaO2：血氧飽和度。1 mm Hg = 0.133 kPa。

組別 例數(shù) PaCO2(mm Hg) pH值 PaO2(mm Hg) SaO2(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 57.31±9.20 49.67±5.34* 7.16±0.27 7.30±0.29* 51.72±4.27 88.41±6.41* 72.46±7.55 85.88±7.72*觀察組 41 57.23±9.21 42.45±6.62* 7.18±0.25 7.44±0.33* 51.67±4.23 92.55±6.32* 72.48±7.93 90.55±8.76*t值 0.039 5.436 0.348 2.041 0.053 2.945 0.012 2.561 P值 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05

2.3 血清炎性因子水平 與治療前比，治療后兩組患者血清 TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1 水平均顯著下降，且觀察組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05），見表 3。

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較( ?±s?, ng/L)

表3 兩組患者血清炎性因子水平比較( ?±s?, ng/L)

注：與治療前比，*P < 0.05。TNF-α：腫瘤壞死因子 -α；IL-1β：白介素 -1β；IL-6：白介素 -6；ICAM-1：細(xì)胞間黏附分子 -1。

TNF-α IL-1β IL-6 ICAM-1治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 41 22.25±5.19 14.16±3.40* 3.35±1.02 1.96±0.73* 78.83±9.94 51.90±6.08* 13.41±3.06 8.06±2.63*觀察組 41 22.22±5.21 8.43±2.35* 3.32±1.01 0.56±0.18* 78.84±9.89 41.97±4.12* 13.43±3.09 5.12±1.32*t值 0.026 8.877 0.134 11.923 0.005 8.657 0.029 6.397 P值 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05 > 0.05 < 0.05組別 例數(shù)

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)比治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

3 討論

ARDS的主要病變部位為肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，有研究指出，大量中性粒細(xì)胞聚集于患者肺部，通過不斷黏附、激活，釋放大量蛋白酶、活性氧，進(jìn)而損傷人體肺毛細(xì)血管，引發(fā)ARDS，同時(shí)可引起肺水腫、肺間質(zhì)纖維化、肺容積縮減及肺通氣功能障礙等，病死率較高，嚴(yán)重危害人體健康[6]?，F(xiàn)階段，ARDS的主要療法包括糾正水、電解質(zhì)紊亂，抗感染，加強(qiáng)營養(yǎng)及機(jī)械通氣等，可在一定程度上改善患者臨床癥狀，其中機(jī)械通氣具有創(chuàng)傷小、安全性高等優(yōu)勢(shì)，可為患者提供較好的呼吸支持，進(jìn)而抑制病情進(jìn)展，但其抗炎作用較弱，部分患者的治療效果欠佳[7]。inter-a- 胰蛋白酶抑制劑為烏司他丁前體，該物質(zhì)可在炎癥部位裂解，釋放出烏司他丁，不僅可發(fā)揮拮抗氧自由基的作用，還能夠發(fā)揮拮抗胰蛋白酶、水解細(xì)胞毒性蛋白酶的作用 ；烏司他丁還可抑制機(jī)體中性粒細(xì)胞蛋白酶彈力活性，進(jìn)而可減輕白細(xì)胞對(duì)肺組織造成的損傷，保護(hù)肺功能，從而改善患者肺通氣功能[8-9]。在本研究中，治療后觀察組患者APACHE Ⅱ評(píng)分、PaCO2均顯著低于對(duì)照組，呼吸機(jī)支持時(shí)間、ICU住院時(shí)間、總住院時(shí)間均顯著短于對(duì)照組，pH值、PaO2、SaO2均顯著高于對(duì)照組，說明烏司他丁治療ARDS患者可有效緩解其臨床癥狀，改善其血?dú)庵笜?biāo)。

炎癥反應(yīng)與ARDS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，TNF-α為肺損傷的重要標(biāo)志物，可啟動(dòng)ARDS炎癥反應(yīng)；IL-1β可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，誘導(dǎo)其他炎性介質(zhì)的分泌、釋放，進(jìn)而促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展；IL-6為強(qiáng)效內(nèi)源性炎性因子，能啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)，加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷；ICAM-1可介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞間的黏附反應(yīng)，同時(shí)參與ARDS炎癥反應(yīng)及機(jī)體免疫反應(yīng)[10]。烏司他丁可特異性結(jié)合細(xì)胞膜受體而穩(wěn)定溶酶體膜、細(xì)胞膜，有助于抑制組織器官中性粒細(xì)胞浸潤而抑制炎癥反應(yīng)；同時(shí)，其可通過擴(kuò)張血管而促進(jìn)肺部組織微循環(huán)代謝，進(jìn)而抑制炎性因子的異常釋放，有助于改善肺組織的過度氧化而發(fā)揮肺保護(hù)作用[11]。在本研究中，治療后觀察組患者的血清TNF-α、IL-1β、IL-6、ICAM-1水平均顯著低于對(duì)照組；對(duì)比治療期間兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示烏司他丁可有效抑制ARDS患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性良好。

綜上，烏司他丁治療ARDS患者可有效改善其血?dú)庵笜?biāo)，同時(shí)抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，且安全性良好，有助于進(jìn)一步改善患者臨床預(yù)后，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。