18F-FLT PET/CT與MRI在腦膠質(zhì)瘤放射治療靶區(qū)勾畫中的比較研究

王 偉，楊治花，陸海洋，張自新，莊曉清，楊鵬飛，折 虹

腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，目前的治療方法是最大限度地手術(shù)切除腫瘤，聯(lián)合術(shù)后放射治療及替莫唑胺輔助化療。膠質(zhì)瘤患者預(yù)后差，最常見的失敗模式是殘留病灶的進(jìn)展或瘤床的復(fù)發(fā)[1-2]。精確殘留病灶的識別與靶區(qū)范圍的確定是術(shù)后放射治療的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的MRI和CT檢查仍然被認(rèn)為是術(shù)后靶區(qū)體積描繪的標(biāo)準(zhǔn)方法。然而，在接受神經(jīng)外科治療的患者中，由于血腦屏障的破壞以及術(shù)后水腫、瘢痕、炎性反應(yīng)等，使MRI及CT對腫瘤真實范圍的界定存在一定誤差[3-4]。隨著分子生物影像技術(shù)的發(fā)展，正電子發(fā)射斷層掃描(PET-CT)因其提供腫瘤組織代謝信息，將形態(tài)顯像和功能顯像方式結(jié)合在一起，為腫瘤組織診斷及治療提供了重要的參考信息。18F-氟代脫氧胸腺嘧啶(18F-FLT)是胸腺嘧啶的類似物。早期研究表明，18F-FLT PET-CT對診斷高級別膠質(zhì)瘤具有較高的敏感性和特異性[5]，18F-FLT的攝取可作為膠質(zhì)瘤增殖相關(guān)的診斷指標(biāo)[6]。本研究比較18F-FLT PET/CT和MRI對惡性膠質(zhì)瘤患者術(shù)后殘存病變判斷差異，評估18F-FLT PET/CT對術(shù)后放射治療靶區(qū)體積劃定的潛在影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入標(biāo)準(zhǔn)，即：①行手術(shù)治療并經(jīng)術(shù)后病理確診為腦惡性腫瘤；②術(shù)后MR提示存在腫瘤存留；③無明顯放療禁忌證，并同意接受放射治療；④無其他嚴(yán)重疾病，能基本完成全程研究。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇2015年10月-2019年5月在本院治療并符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者14例，其中男11例，女3例；年齡18～67歲，中位年齡48.5歲。Ⅱ級1例，Ⅲ級7例，Ⅲ-Ⅳ級1例，Ⅳ級5例。術(shù)后14～21 d行適形調(diào)強(qiáng)放射治療，依據(jù)磁共振增強(qiáng)掃描和治療計劃系統(tǒng)工作站，進(jìn)行定位、三維重建及勾畫計劃治療靶區(qū)；應(yīng)用6 Mv直線加速器，實施非共面野照射，照射總劑量為60 Gy，分割6周完成，前50 Gy治療5周，5/周，1.8～2.0 Gy/次；后10 Gy縮野照射1周，5次/周，1.5～2.0 Gy/次。

1.2 檢查方法：MRI顯像采用德國西門子1.5 T超導(dǎo)磁共振掃描儀，全部病例均行Gd-DTPA增強(qiáng)掃描，采用SE序列，包括橫斷位、冠狀位及矢狀位掃描。成像參數(shù)：T1WI(TR=255 MHz,TE=2.5 MHz)和T2WI(TR=3 500 MHz,TE=102 MHz),層厚2.5 mm,層間距0.5 mm。14例膠質(zhì)瘤患者均在放射治療前1周內(nèi)行頭顱PET/CT檢查。18F-FLT PET/CT顯像：采用Discovery VCT PET/CT (64-MSCT,GE HealthCare；USA)掃描儀。顯像劑18F-FLT的放化純度>95%。靜脈注射18F-FLT 4.81～5.55 MBq/kg，靜息60 min，排尿后行常規(guī)掃描，顱腦掃描范圍從顱頂至寰樞椎。CT掃描參數(shù)為120 kV、40～100 mA、層厚3.75 mm；PET掃描采用3D采集，靜態(tài)采集15 min。經(jīng)衰減矯正、迭代法重建后得到圖像，傳送到Xeleris工作站進(jìn)行融合和重建。

1.3 靶區(qū)確定：PET及MRI掃描圖像通過CD導(dǎo)入Pinnalce治療計劃系統(tǒng)中，在工作站上對上述圖像分別與定位CT圖像融合進(jìn)行三維重建,由3名資深腫瘤放療專業(yè)醫(yī)師參考RTOG、EORTC、腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范[7]，分別依照PET、MRI勾畫膠質(zhì)瘤腫瘤靶區(qū)(GTV),具體如下：GTVPET為PET/CT可見高攝取病灶，GTVMRI為殘存病灶+瘤床區(qū)+T2/flair異常信號區(qū)；臨床靶區(qū)(CTV)為CTVPET、CTVMRI分別由GTVPET、GTVMRI外擴(kuò)1～2 cm，修改避開重要解剖結(jié)構(gòu)。所有患者均制訂調(diào)強(qiáng)適形放射治療計劃。

1.4 評價方法：靶區(qū)重合度的定義為GTVPET∩GTVMR/GTVPET∪GTVMR、CTVPET∩CTVMR/CTVPET∪CTVMR，上述比值接近1，說明PET/CT和MRI勾畫的靶區(qū)重合度越高；比值接近0，說明靶區(qū)重合度越低。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS18.0統(tǒng)計軟件，Wilcoxon Signed Randks Test檢驗比較PET和MRI勾畫GTV體積差異；Friedman Test(區(qū)組設(shè)計的秩和檢驗) 比較不同勾畫者之間在PET和MRI圖像上GTV的差異；配對t檢驗分析不同勾畫者在兩種圖像上勾畫GTV體積的重合度，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MRI和18F-FLT PET/CT上勾畫GTV比較：采用 Wilcoxon Signed Randks Test檢驗認(rèn)為在MRI和在18F-FLT PET/CT上勾畫出的靶區(qū)體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.545,P<0.05)；GTV和CTV均為PET/CT高于MRI,GTVPET比GTVMR平均增大2.53 cm3；CTVPET比CTVMR平均增大6.79 cm3。采用Friedman Test(區(qū)組設(shè)計的秩和檢驗)認(rèn)為不同勾畫者之間在MRI及PET/CT上勾畫的GTV差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.143，P>0.05)；采用Wilcoxon Signed Randks Test檢驗，認(rèn)為不同醫(yī)師在MRI上勾畫的GTV與在PET/CT上勾畫的GTV的最大值與最小值之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(Z=0.785，P>0.05)；PET/CT組的GTV離散程度為5.69 cm3，MRI組GTV離散程度為7.86 cm3，見表1。

表1 3位醫(yī)師分別對14例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后MRI、PET/CT圖像上勾畫GTV及變異系數(shù)

2.2 重合度比較：3位醫(yī)師對14例腦膠質(zhì)瘤患者術(shù)后MRI和18F-FLT PET/CT上勾畫GTV與CTV的重合度比較，最大為80.7%，最小為52.77%。在MRI和PET-CT上勾畫GTV、CTV的靶區(qū)重合度(TC)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(TCGTV=0.642±0.071,t=33.763 ,P<0.05；TCCTV=0.709±0.067,t=39.622，P<0.05)，見表2。

表2 14例患者GTVPET與 GTVMR、CTVPET和CTVMR的重合度

3 討論

放射治療是腦膠質(zhì)瘤重要的治療方式之一，放療療效不僅與腫瘤部位及病理性質(zhì)有關(guān)，還與放療方案的設(shè)計密切相關(guān)。膠質(zhì)瘤因其浸潤性生長，手術(shù)常難以做到完全切除，術(shù)后殘留病灶的準(zhǔn)確判斷是實施精確放療的關(guān)鍵。目前腦膠質(zhì)瘤放射治療靶區(qū)以MRI與CT圖像融合為基礎(chǔ)進(jìn)行勾畫，膠質(zhì)瘤GTV的確定主要根據(jù)MRI T2/flair上的異常信號區(qū)域為準(zhǔn)，但已知T2/flair信號異常包含非腫瘤性血管性水腫和腫瘤浸潤不均勻的區(qū)域。研究發(fā)現(xiàn)MRI所定義的惡性膠質(zhì)瘤的增強(qiáng)區(qū)邊緣或瘤周水腫是不夠的，腫瘤細(xì)胞的浸潤范圍可擴(kuò)展到強(qiáng)化范圍以外的區(qū)域甚至水腫范圍以外的鄰近腦組織中，所以在放療靶區(qū)勾畫時MRI不能精確描繪出腫瘤的范圍和體積[8-9]。另外，術(shù)后由于術(shù)區(qū)血腦屏障的破壞、瘢痕、纖維膠質(zhì)增生等諸多因素使得在MRI上難以精確界定腫瘤范圍，影響放療的療效。

PET-CT因能提供腫瘤組織代謝信息，相對于常規(guī)MRI技術(shù)，可以提高勾畫生物代謝異常區(qū)域的準(zhǔn)確度，發(fā)現(xiàn)在MRI不能顯示的腫瘤病灶，逐步應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的診斷及放療計劃設(shè)計中。目前PET-CT臨床廣泛使用的示蹤劑為18F-FDG，它可被正常腦組織大量攝取，與腫瘤組織對比不明顯，較差的病變-本底對比度限制了18F-FDG PET/CT在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用。18F-FLT是一種胸腺嘧啶異構(gòu)體，能夠被動擴(kuò)散和Na+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)載體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),被胸苷激酶-1(TK-1)磷酸化，其代謝產(chǎn)物不能進(jìn)一步參與DNA的合成，也不能通過細(xì)胞膜返回到組織液而滯留在細(xì)胞內(nèi)，從而使大量18F-FLT滯留在腫瘤細(xì)胞中。因此，可以通過18F-FLT PET顯像來進(jìn)行腫瘤組織范圍的判斷。研究發(fā)現(xiàn)18F-FLT在高級別腦膠質(zhì)瘤病灶中呈高攝取，而在術(shù)后炎性、瘢痕及正常腦組織中無明顯攝取[10]。因與本底及非腫瘤組織的高對比性，使得18F-FLT PET/CT指引腦膠質(zhì)靶區(qū)勾畫成為可能。研究表明在高級別腦膠質(zhì)瘤患者中18F-FLT PET檢查界定腫瘤浸潤范圍，其靈敏度為79%，特異性為67%[11]；立體定向病理研究證實，放射性核素標(biāo)記的FLT PET檢查所顯示的膠質(zhì)瘤邊界范圍比CT或MRI更可靠[12]。

18F-FLT雖在腦膠質(zhì)瘤顯像中呈現(xiàn)出高對比性，但研究發(fā)現(xiàn)18F-FLT在高級別膠質(zhì)瘤組織中攝取相對較高，T/N相應(yīng)較大，而在低級別腦膠質(zhì)瘤中攝取相對較低甚至無攝取，T/N較低，無法明確指引靶區(qū)勾畫[6]。本研究亦有類似發(fā)現(xiàn)，2例術(shù)后WHO分級為Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤患者18F-FLT PET/CT無攝取，無法指導(dǎo)靶區(qū)勾畫，被排除本項研究。1例Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤患者18F-FLT PET/CT雖有顯像，但其SUVmax為0.42,顯像邊界不清，可視化較差,在不同醫(yī)師間依此圖像勾畫靶區(qū)差異較大。本研究顯示，在MRI及18F-FLT PET/CT上勾畫出的靶區(qū)體積有差異，GTV和CTV均為PET/CT大于MRI，且靶區(qū)重合度有不同，說明二者在認(rèn)定靶區(qū)范圍上存在差異。LDEMA A J等[13]研究認(rèn)為，腦內(nèi)攝取18F-FLT并不局限于MRI所見的造影增強(qiáng)區(qū)域，在多數(shù)情況下超過了MRI所見的造影增強(qiáng)區(qū)域。結(jié)果表明18F-FLT PET在確定高級別膠質(zhì)瘤的靶區(qū)范圍提供了不同于MRI的額外信息，特別是在確定潛在病灶及復(fù)發(fā)區(qū)域方面。

由于影像認(rèn)知不一致，必然會導(dǎo)致醫(yī)師間對同一患者靶區(qū)勾畫的差異。本研究初步分析顯示，不同醫(yī)師在勾畫GTV的邊界上雖然存在差異，但無明顯傾向性。分析比較不同醫(yī)師在兩種圖像上勾畫GTV的差異，結(jié)果顯示PET/CT組的GTV離散程度較MRI組小，說明以PET/CT為參照圖像勾畫靶區(qū)時，不同醫(yī)師對GTV的認(rèn)知統(tǒng)一度較高，穩(wěn)定性更好。這也可能是在MRI判讀上T2/flair異常信號區(qū)反映的是組織中結(jié)合水增加而出現(xiàn)的強(qiáng)化信號，并非腫瘤特異性改變，而18F-FLT PET/CT反映的是腫瘤細(xì)胞增殖代謝信息，且與正常腦組織顯像對比明顯，相對于MRI更為直觀。當(dāng)然，受限于病例數(shù)及缺乏病理驗證，本研究尚不能明確上述影像確定GTV與腫瘤實際情況相符程度，還需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實。