尿液LAP、α1-MG、NAG水平對2型糖尿病早期腎損害的診斷價值

王虎 鄒華

糖尿病是由機(jī)體血糖、尿酸及蛋白質(zhì)等代謝紊亂引發(fā)，可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，其中以糖尿病腎病最為常見[1]。出現(xiàn)早期腎損傷患者若不及時治療，病情發(fā)展至終末階段，則威脅患者生命。因此糖尿病腎損傷的早期診斷和治療，對抑制和延緩病情發(fā)展具有重要意義。腎活檢是診斷早期腎損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其具有侵入性傷害的特點(diǎn)，難以得到患者廣泛認(rèn)可[2]。近年來，尿微量蛋白和酶的水平測定已成為檢測糖尿病腎損傷的重要指標(biāo)，其可在早期腎損傷可逆階段發(fā)出預(yù)警，使患者得到及時治療[3]。故本研究選取2020年4-11月于本院就診的2型糖尿病非腎損傷患者56例及糖尿病腎損傷患者56例為研究對象，探究尿液亮氨酸氨基肽酶（LAP）、α1-微球蛋白（α1-MG）、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）水平變化與糖尿病腎損害的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從2020年4-11月本院就診的2型糖尿病早期腎損傷患者中隨機(jī)選取56例納入試驗(yàn)組，隨機(jī)選取56例2型糖尿病非腎損傷患者納入對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床常規(guī)生化檢測確診，并符合文獻(xiàn)[4]《中國2型糖尿病防治指南（2010版）》中2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）經(jīng)臨床影像檢測，并符合文獻(xiàn)[5]《糖尿病腎病防治專家共識（2014版）》2型糖尿病腎損害診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合文獻(xiàn)[4]Mogensen糖尿病腎病分期中糖尿病腎損害早期標(biāo)準(zhǔn)；（4）血壓控制良好，舒張壓<90 mm Hg、收縮壓<140 mm Hg。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有白血病、淋巴瘤等病史或合并惡性腫瘤；（2）合并其他腎臟疾病；（3）妊娠或哺乳期婦女；（4）非糖尿病腎損害。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診資料嚴(yán)重缺失；（2）患有1型糖尿病、繼發(fā)性糖尿病及風(fēng)濕性疾病。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象知情同意，并簽署同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組空腹采靜脈血，用全自動生化分析儀AU5800測定血胱抑素C（Cys C）、β2-微球蛋白（β2-MG）含量。于兩組就診時及常規(guī)治療4周后，留取晨尿，用全自動生化分析儀AU5800測定尿α1-MG、NAG、LAP含量。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組就診時尿相關(guān)指標(biāo)（LAP、α1-MG、NAG）、血相關(guān)指標(biāo)（Cys C、β2-MG）水平差異；運(yùn)用ROC曲線分析尿LAP、α1-MG、NAG指標(biāo)對糖尿病患者早期腎損害的診斷效能；比較試驗(yàn)組就診時及治療4周后尿LAP、α1-MG、NAG含量變化；Pearson檢驗(yàn)分析糖尿病早期腎損害患者尿相關(guān)指標(biāo)與血相關(guān)指標(biāo)水平的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以敏感度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)，繪制尿液相關(guān)指標(biāo)診斷糖尿病患者早期腎損傷的受試者工作曲線（ROC曲線），計(jì)算曲線下面積（AUC）及Cut-off值；采用Pearson相關(guān)性分析檢驗(yàn)?zāi)蛞合嚓P(guān)指標(biāo)與血液相關(guān)指標(biāo)水平的相關(guān)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組就診時尿液、血液相關(guān)指標(biāo)水平比較

就診時，試驗(yàn)組尿相關(guān)指標(biāo)（LAP、α1-MG、NAG）及血相關(guān)指標(biāo)（Cys C、β2-MG）水平顯著高于對照組（P<0.05），見表 2。

表2 兩組就診時尿液、血液相關(guān)指標(biāo)水平比較 （±s）

表2 兩組就診時尿液、血液相關(guān)指標(biāo)水平比較 （±s）

組別 尿液相關(guān)指標(biāo)血液相關(guān)指標(biāo)LAP（U/L） α1-MG（mg/L） NAG（U/L） Cys C（mg/L） β2-MG（mg/L）試驗(yàn)組（n=56） 17.05±3.21 8.34±1.37 11.75±2.71 1.20±0.22 2.43±0.64對照組（n=56） 14.24±3.37 3.67±1.55 7.08±2.64 0.65±0.24 1.50±0.43 t值 4.518 16.893 9.237 12.642 9.026 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05

2.2 尿相關(guān)指標(biāo)診斷糖尿病早期腎損害價值

以尿LAP、α1-MG、NAG為檢驗(yàn)變量，以糖尿病腎損傷為狀態(tài)變量，取狀態(tài)變量值為1，繪制ROC曲線。經(jīng)ROC曲線分析尿LAP（AUC=0.770，Cut-off值=15.32 U/L）、α1-MG（AUC=0.847，Cut-off 值 =5.90 mg/L）、NAG（AUC=0.819，Cut-off值=9.53 U/L）水平均對糖尿病腎損害有良好的診斷價值（P<0.05），其中尿α1-MG水平的診斷效能最好，見表3，ROC曲線見圖1。

圖1 尿相關(guān)指標(biāo)診斷糖尿病早期腎損害的ROC曲線

表3 尿相關(guān)指標(biāo)診斷糖尿病早期腎損傷價值

2.3 試驗(yàn)組就診時、治療4周后尿相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療4周后，試驗(yàn)組尿LAP、α1-MG、NAG水平較就診時顯著降低（P<0.05），見表4。

表4 試驗(yàn)組就診時、治療4周后尿液相關(guān)指標(biāo)水平比較 （±s）

表4 試驗(yàn)組就診時、治療4周后尿液相關(guān)指標(biāo)水平比較 （±s）

時間 LAP（U/L） α1-MG（mg/L） NAG（U/L）就診時 17.05±3.21 8.34±1.37 11.75±2.71治療4周后 15.21±2.44 6.51±1.33 9.23±2.86 t值 3.415 7.172 4.786 P值 <0.05 <0.05 <0.05

2.4 糖尿病腎損傷患者尿相關(guān)指標(biāo)、血相關(guān)指標(biāo)的Pearson相關(guān)性分析

Pearson檢驗(yàn)結(jié)果顯示，糖尿病腎損傷患者尿LAP與血β2-MG水平呈顯著正相關(guān)（r=0.315，P<0.05），見表5。

表5 尿液、血液相關(guān)指標(biāo)含量的Pearson相關(guān)性分析

3 討論

糖尿病患者因長期的血糖代謝紊亂，引發(fā)血液黏稠度增加、機(jī)體組織缺氧等問題，從而擾亂腎臟代謝及血管動力[6]。血管動力的改變使腎小球長時間處于高濾過和高灌注狀態(tài)，從而引發(fā)腎損害[7]。糖尿病腎損害早期具有隱匿性特點(diǎn)，患者雖未表現(xiàn)蛋白尿等臨床癥狀，但其腎臟已出現(xiàn)病理變化。一旦病情發(fā)展至腎損害終末期，出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，其腎損害將無法逆轉(zhuǎn)[8]。因糖尿病腎損害早期具有可逆性，故提高其早期診斷率，是保證患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。

臨床上通常以測定尿微量蛋白水平，反映糖尿病患者是否出現(xiàn)腎損傷。本研究顯示試驗(yàn)組就診時尿相關(guān)指標(biāo)（LAP、α1-MG、NAG）含量顯著高于對照組（P<0.05）。分析由于尿NAG是主要分布于腎小管的溶酶體酶，患者腎臟近曲小管病變可激活溶酶體酶，從而表現(xiàn)出高水平的尿NAG[9]。尿α1-MG通常情況下可自由穿過腎小球?yàn)V膜并被腎小管重吸收，而糖尿病腎損害患者因其腎小管重吸收功能出現(xiàn)異常，故尿α1-MG蛋白水平升高[10]。相關(guān)研究證明尿LAP主要存在于腎小管上皮細(xì)胞中，其活性升高是檢測腎小球通透性改變的重要指標(biāo)[11]。此外，本研究顯示在給予試驗(yàn)組患者常規(guī)治療后其尿LAP、α1-MG、NAG水平較就診時明顯降低，進(jìn)一步證明上述分子在糖尿病腎損害反應(yīng)中起重要作用。

本研究還就兩組血液相關(guān)指標(biāo)（Cys C、β2-MG）水平進(jìn)行探討，研究顯示試驗(yàn)組上述血液相關(guān)指標(biāo)含量均顯著高于對照組，提示糖尿病患者尿LAP、α1-MG、NAG及血Cys C、β2-MG的分泌水平與其病情發(fā)展?fàn)顩r密切相關(guān)。相關(guān)研究表明，腎小管上皮細(xì)胞分解是血Cys C在機(jī)體內(nèi)唯一的代謝途徑，其分泌水平升高提示患者出現(xiàn)腎功能病變[12]。此外，血清β2-MG在正常機(jī)體中含量恒定，當(dāng)腎小管濾過功能受損時，可引起其分泌水平上調(diào)[13]。因此血Cys C、β2-MG水平的變化，可靈敏反映糖尿病患者早期腎臟的健康狀況。

ROC曲線分析結(jié)果顯示尿LAP、NAG對糖尿病患者早期腎損害的AUC分別為0.770和0.819，Cut-off值分別為：15.32、9.53 U/L。說明尿LAP、NAG對糖尿病患者早期腎損害均有良好的診斷效能，且尿NAG的診斷價值優(yōu)于尿LAP，這與龐國菊等[14]研究結(jié)果相符。分析原因，與尿LAP相比，尿NAG可在腎小管實(shí)質(zhì)出現(xiàn)損傷之前表現(xiàn)出分泌異常，以警惕患者關(guān)注腎臟健康，因此具有更高的診斷價值[15]。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)尿α1-MG是腎小管損傷的標(biāo)志性蛋白，尿NAG是腎小球病變的靈敏指標(biāo)。而本研究結(jié)果顯示，尿α1-MG（AUC=0.847，敏感度=82.1%）比尿NAG表現(xiàn)出更高的診斷效能，提示糖尿病患者腎小管的損害可能早于腎小球病變[16]。另外，Pearson檢驗(yàn)顯示，試驗(yàn)組尿LAP診斷糖尿病患者早期腎損害的敏感度為76.8%，且與血β2-MG水平呈顯著正相關(guān)（r=0.315，P<0.05），提示糖尿病腎損傷患者血β2-MG水平隨尿LAP水平的升高而升高[17-19]。

綜上所述，尿相關(guān)指標(biāo)（LAP、α1-MG、NAG）與血相關(guān)指標(biāo)（Cys C、β2-MG）均參與機(jī)體糖尿病反應(yīng)，且上述尿相關(guān)指標(biāo)對糖尿病患者早期腎損害有良好診斷效能。然而本研究未對尿LAP、α1-MG、NAG三者聯(lián)合的診斷價值進(jìn)行探討，以期后續(xù)研究補(bǔ)足。