腸溶阿司匹林聯(lián)合低分子肝素對(duì)子癇前期患者孕早期血清學(xué)指標(biāo)及超聲血流監(jiān)測(cè)的影響

王小琴 周文婷 周小勤

子癇前期作為最為嚴(yán)重的妊娠期并發(fā)癥之一，是引發(fā)新生兒腦損傷、生長(zhǎng)受限等不良結(jié)局的重要因素[1-2]。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，該疾病分為輕度和重度兩種類型。病理研究顯示，因機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞損傷所引發(fā)的抗凝和凝血系統(tǒng)失調(diào)是子癇前期病情發(fā)生和發(fā)展的主要原因[3-4]。另一方面，因自身免疫異常，形成胎盤微血栓，通過檢測(cè)臍動(dòng)脈血流，可反映子癇前期病情嚴(yán)重程度。且相關(guān)研究指出，藥物治療是可有效預(yù)防子癇前期不良妊娠反應(yīng)，且聯(lián)合使用不同抗凝機(jī)制的藥物，不但能增強(qiáng)抗凝效果，而且能減少使用劑量，提高用藥安全性[5]。本文將162例子癇前期患者作為研究對(duì)象，分析腸溶阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療對(duì)患者孕早期血清學(xué)指標(biāo)和超聲血流檢測(cè)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年12月在筆者所在醫(yī)院診治的子癇前期患者162例作為研究對(duì)象，入選標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[6]《妊娠高血壓期疾病診治指南（2015）》中子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)；單胎妊娠；孕婦及家屬知情本研究并簽署意向書。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能受損；合并心血管疾病或出血性疾??；對(duì)研究藥物過敏。隨機(jī)均分為兩組，每組81例。對(duì)照組，年齡25～35歲；孕周20～34周；產(chǎn)次1～3次；體質(zhì)量指數(shù)21～25 kg/m2。觀察組，年齡24～36歲；孕周20～35周；產(chǎn)次1～4次；體質(zhì)量指數(shù)20～26 kg/m2。兩組患者在年齡、孕周、產(chǎn)次、產(chǎn)婦類型、體質(zhì)量指數(shù)、24 h尿蛋白等一般臨床資料方面的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。本研究已獲得筆者所在醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且符合《赫爾辛基宣言》。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組患者接受吸氧、降壓、解痙攣、利尿等子癇前期患者常規(guī)治療。觀察組在上述常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予腸溶阿司匹林（生產(chǎn)企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格：100 mg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171021）和低分子量肝素鈉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，規(guī)格：0.5 ml∶5 000 IU，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20020247）聯(lián)合治療?？诜c溶阿司匹林，25 mg/次，3次/d；皮下注射低分子肝素鈉注射液5 000 U/次，1次/d。兩組連續(xù)治療時(shí)間均為10周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者治療后血壓改善程度及妊娠孕周>37周時(shí)水腫、蛋白尿等癥狀消退情況，將療效分為顯效（血壓下降≥30%，癥狀消失）、有效（血壓下降<30%，癥狀明顯減輕）和無效（血壓無降低或增加，癥狀未見好轉(zhuǎn)甚至惡化）[7]。（2）凝血功能：抽取患者治療前后清晨空腹外周靜脈血各5 ml，采用凝血儀分別測(cè)定凝血酶時(shí)間（TT）、凝血原酶時(shí)間（PT）、纖維蛋白原（FIB）和D-二聚體（D-D）水平。（3）血清學(xué)指標(biāo)：抽取患者治療前后清晨空腹靜脈血各3 ml，經(jīng)離心處理后取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、血清胎盤生長(zhǎng)因子（PLGF）、可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（sFlt-1）。（4）超聲血流監(jiān)測(cè)參數(shù)：采用彩色多普勒超聲儀在胎兒相對(duì)安靜時(shí)監(jiān)測(cè)子宮動(dòng)脈或螺旋動(dòng)脈平均搏動(dòng)指數(shù)（PI）、血流動(dòng)力指數(shù)（RI）、收縮末期最大血流速度/舒張末期最大血流速度（S/D）。（5）不良反應(yīng)：出血、過敏性皮疹、血小板減少。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對(duì)比

觀察組治療總有效率97.53%（79/81），較對(duì)照組的75.31%（61/81）明顯升高（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者療效對(duì)比 例（%）

2.2 兩組患者治療前后凝血功能比較

治療前，兩組TT、PT、FIB和D-D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組TT和PT較治療前高，觀察組高于對(duì)照組（P<0.05）；FIB和D-D水平較治療前低，觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較 （±s）

表3 兩組患者治療前后凝血功能比較 （±s）

組別 TT（s）PT（s）FIB（g/L）D-D（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=81） 11.89±2.23 13.25±2.16 11.45±1.41 12.15±1.28 5.54±0.25 4.62±0.38 3.31±0.41 2.85±0.54觀察組（n=81） 12.03±2.11 15.95±2.08 11.53±1.36 13.77±1.38 5.52±0.21 3.42±0.43 3.28±0.43 2.11±0.42 t值 0.410 8.104 0.368 7.746 0.551 18.820 0.454 9.735 P值 0.682 0.000 0.714 0.000 0.582 0.000 0.650 0.000

2.3 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組VEGF、PLGF和sFlt-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組VEGF和PLGF較治療前高，觀察組高于對(duì)照組；sFlt-1較治療前低，觀察組低于對(duì)照組（P<0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較 （±s）

組別 VEGF（ng/L）PLGF（pg/ml）sFlt-1（ng/ml）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=81） 26.78±2.05 28.13±3.26 170.26±57.03 212.43±55.48 4.92±0.56 3.42±0.31觀察組（n=81） 26.67±2.12 31.76±3.73 169.25±58.14 235.24±50.33 4.87±0.63 2.71±0.27 t值 0.336 6.595 0.112 2.741 0.132 11.755 P值 0.738 0.000 0.911 0.007 0.895 0.000

2.4 兩組治療前后胎盤血流參數(shù)超聲監(jiān)測(cè)比較

治療前，兩組RI、PI和S/D水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，兩組RI、PI和S/D水平較治療前低，觀察組均低于對(duì)照組（P<0.05），見表5。

表5 兩組治療前后胎盤血流參數(shù)超聲監(jiān)測(cè)比較 （±s）

表5 兩組治療前后胎盤血流參數(shù)超聲監(jiān)測(cè)比較 （±s）

*與本組治療前比較，P<0.05。

組別 PI RI S/D治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組（n=81） 1.26±0.21 1.25±0.13* 0.66±0.10 0.62±0.06 3.01±0.23 2.63±0.28*觀察組（n=81） 1.28±0.18 1.10±0.10* 0.68±0.07 0.54±0.08* 2.96±0.36 2.52±0.12*t值 0.651 8.231 1.475 7.200 1.053 3.250 P值 0.516 0.000 0.142 0.000 0.294 0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為3.70%（3/81），出血2例，過敏性皮疹1例；對(duì)照組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.35%（10/81），出血3例，過敏性皮疹2例，血小板減少5例，兩組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)死亡和新生兒窒息。

3 討論

子癇前期產(chǎn)科系統(tǒng)常見疾病，抽搐、尿蛋白增多、缺氧等是子癇前期患者常見臨床癥狀。目前臨床對(duì)子癇前期的發(fā)病機(jī)制還不十分明確，但疾病的發(fā)生與胎盤低灌注狀態(tài)、胎盤淺著床、子宮螺旋動(dòng)脈重塑障礙等相關(guān)性明顯[8-9]。子癇前期患者受各發(fā)病因素的影響，機(jī)體處于高凝狀態(tài)，臨床治療該疾病的方向在于解除高凝狀態(tài)[10-11]。腸溶阿司匹林具有鎮(zhèn)痛、消炎等多重臨床功效，被廣泛應(yīng)用于臨床疾病治療。但在子癇前期的腸溶阿司匹林臨床治療實(shí)踐顯示[12-13]，雖然其對(duì)疾病的高凝狀態(tài)具有一定改善作用，但因該藥物較大服用劑量產(chǎn)生的不良反應(yīng)較多，從而限制了其在子癇前期疾病治療中的應(yīng)用。

低分子肝素則是一種作用機(jī)制不同于腸溶阿司匹林的子癇前期常用藥，該藥由普通肝素解聚而成，與普通肝素相比，具有給藥簡(jiǎn)單、抗凝作用強(qiáng)等顯著特點(diǎn)[14-15]。在治療子癇前期時(shí)，通過抗凝血因子Xa，促進(jìn)內(nèi)皮釋放纖溶酶原激活物，對(duì)于改善患者高凝狀態(tài)和血液微循環(huán)效果顯著。且動(dòng)物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究顯示[16]，低分子肝素具有抗凝、抗血栓、疏通微循環(huán)等多重作用，可改善供血，降低血液黏稠度，且安全性高。本文將162例子癇前期患者作為研究對(duì)象，分析作用機(jī)制不同的腸溶阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療對(duì)患者孕早期血清學(xué)指標(biāo)和超聲血流檢測(cè)的影響。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的患者治療總有效率（97.53%）升高，且TT和PT水平升高，F(xiàn)IB和D-D水平下降，提示患者的療效提升，凝血功能改善。關(guān)于子癇前期發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究顯示[17-18]，免疫系統(tǒng)失調(diào)對(duì)于疾病發(fā)生具有一定作用，患者自身免疫異常導(dǎo)致凝血因子功能受到干擾，從而形成胎盤微血栓。VEGF是一種主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，可影響內(nèi)皮細(xì)胞功能和滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力。PLGF主要由合體滋養(yǎng)細(xì)胞合成，可調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能，具有促進(jìn)和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞及滋養(yǎng)細(xì)胞增殖與分化的作用，在血管生長(zhǎng)和胎盤的形成過程中發(fā)揮重要作用。sFlt-1是由胎盤合成的一種糖蛋白，其在正常妊娠中的生理意義不明。但在PE患者中，sFlt-1分泌過量，且通過與PLGF、VEGF特異性結(jié)合，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，患者從而表現(xiàn)出蛋白尿、高血壓等癥狀。本文研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療患者VEGF和PLGF升高，sFlt-1下降，且改善效果優(yōu)于常規(guī)治療患者。

子宮螺旋動(dòng)脈是胎盤血供主要?jiǎng)用}，其血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平可在一定程度上反映子宮胎盤循環(huán)狀況及子癇前期病情嚴(yán)重程度，臨床監(jiān)測(cè)價(jià)值高[19-20]。本文中，聯(lián)合治療患者RI、PI和S/D水平降低，且明顯低于常規(guī)治療患者。用藥安全性分析，聯(lián)合治療患者出血、過敏性皮疹、血小板減少等該疾病常見不良反應(yīng)總發(fā)生率（3.70%）下降，即安全性相對(duì)于常規(guī)治療（12.35%）顯著提高。聯(lián)合用藥治療，降低了腸溶阿司匹林使用劑量，在提高用藥安全性方面作用顯著。

綜上研究，腸溶阿司匹林和低分子肝素聯(lián)合治療的子癇前期患者效果提升，凝血功能、血清學(xué)指標(biāo)和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)改善，提高治療安全性。