經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療治療不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的臨床效果

盧欽榮 孔志鵬 肖慧奇 劉志浩 盧裕 謝思君

結(jié)直腸癌常見的轉(zhuǎn)移靶器官是肝臟，大約有50%的結(jié)直腸癌患者會(huì)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致死亡。手術(shù)是一種治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤的手段，但是大部分的患者不能接受手術(shù)治療，只有不到15%的患者能夠接受手術(shù)治療，而且術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)50%～70%[1]。而對(duì)于一些不能進(jìn)行手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者通常采用全身化療進(jìn)行治療。因此制定一個(gè)合理安全的治療新思路是臨床醫(yī)學(xué)的研究熱點(diǎn)，本文研究通過(guò)觀察經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療與靜脈化療治療前后肝功能、腫瘤大小等的變化，評(píng)價(jià)介入熱化療對(duì)患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月-2018年6月本院收治的不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者46例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[2]《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2020版）》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)影像學(xué)證實(shí)表示存在肝臟轉(zhuǎn)移；預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上；白細(xì)胞≥4.0×109/L，且血小板≥100×109/L；不能接受手術(shù)切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在其他嚴(yán)重伴隨疾病；卡氏（KPS）評(píng)分<70分；存在其他介入治療的禁忌證。應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，各23例。研究組男12例，女11例，年齡31～67歲，平均（49.3±4.8）歲，13例結(jié)腸癌，10例直腸癌，病灶數(shù)1～3個(gè)，平均（2.1±0.7）個(gè)，腫瘤直徑5～12 cm，平均（8.9±2.1）cm，BMI 18～23 kg/m2，平均（20.5±1.6）kg/m2。對(duì)照組男13例，女10例，年齡32～65歲，平均（49.4±4.7）歲，12例結(jié)腸癌，11例直腸癌，病灶數(shù)2～4個(gè)，平均（2.9±0.8）個(gè)，腫瘤直徑4～13 cm，平均（8.7±2.2）cm，BMI 19～22 kg/m2，平均（20.6±1.5）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊咄獗敬窝芯俊?/p>

1.2 方法

對(duì)照組給予全身靜脈姑息化學(xué)治療，選用FORFIRI方案，其組成為伊立替康[齊魯制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20084572]+亞葉酸鈣（廣東嶺南制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013091）+氟尿嘧啶（遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051138），具體劑量為：第1天將180 mg/m2的伊立替康與250 ml的0.9%氯化鈉注射液充分混合，靜脈滴注；第1天將400 mg/m2的亞葉酸鈣與500 ml的0.9%氯化鈉注射液混合靜脈滴注；后將2 400 mg/m2的氟尿嘧啶持續(xù)微量靜脈滴注46～48 h。2周為1個(gè)化療周期，連續(xù)治療4個(gè)療程。

研究組給予經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療治療，應(yīng)用Seldinger法對(duì)患者行股動(dòng)脈穿刺，在置入造影導(dǎo)管后送抵肝總動(dòng)脈，造影觀察轉(zhuǎn)移灶的血供情況，再超選擇性置入肝靶向動(dòng)脈進(jìn)行介入熱灌注化療，其化療方案為FORFIRI方案，后將欖香烯乳注射液加熱到60 ℃，吸取80 ml的欖香烯乳注射液（大連華立金港藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960114）與 1 500 ml濃度為0.9%的氯化鈉注射液（陜西省康樂(lè)制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20123029）充分混合后，以0.8 ml/s的速度灌注至靶區(qū)動(dòng)脈，1次/d，在治療時(shí)需要嚴(yán)格按照HGC-3000介入熱化療灌注系統(tǒng)操作流程進(jìn)行。2周為1個(gè)化療周期，連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

觀察分析兩組臨床療效、1年生存率及不良反應(yīng)，臨床療效依據(jù)WHO實(shí)體瘤治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：病灶消失，且至少維持4周及以上；部分緩解：病灶最大兩條垂直徑線之乘積的總和減少50%以上，并維持4周以上，且未有病灶進(jìn)展，也無(wú)新病灶出現(xiàn)；穩(wěn)定：腫瘤體積縮小<50%，未有新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展：腫瘤體積增大≥25%或者出現(xiàn)新病灶；臨床有效=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定；隨訪1年記錄患者經(jīng)治療后的生存率，同時(shí)記錄消化道出血、發(fā)熱等不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)，計(jì)算出相關(guān)發(fā)生率[3]。

觀察分析兩組肝功能，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）及白蛋白（ALB），均采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定[4]。

觀察分析兩組卡氏活動(dòng)功能（Karnofsky）評(píng)分及生存期，Karnofsky評(píng)分為百分制，分?jǐn)?shù)越高表示其活動(dòng)功能越好，并記錄患者的生存期[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 21.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效、生存率及不良反應(yīng)對(duì)比

與對(duì)照組比，研究組臨床療效及1年生存率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低（P<0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效、生存率及不良反應(yīng)對(duì)比 例（%）

2.2 兩組肝功能對(duì)比

與對(duì)照組比，研究組AST、ALT及TBIL水平上升不明顯，ALB水平無(wú)明顯下降（P>0.05），見表2。

表2 兩組肝功能對(duì)比 （±s）

表2 兩組肝功能對(duì)比 （±s）

組別 時(shí)間 AST（U/L） ALT（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L）研究組（n=23） 治療前 57.9±22.8 61.8±13.1 18.1±4.4 34.1±2.7治療后 72.8±20.7 73.3±14.3 20.3±4.9 34.3±2.8 t值 14.567 15.864 12.697 1.756 P值 <0.05 <0.05 <0.05 >0.05對(duì)照組（n=23） 治療前 56.8±22.4 60.9±21.3 17.9±4.3 34.2±2.4治療后 101.6±35.5 103.6±33.7 23.2±5.7 32.5±2.3 t值 12.452 13.967 11.234 11.751 P值 <0.05 <0.05 <0.05 <0.05兩組治療后t值 -3.361 3.969 1.634 1.189兩組治療后P值 0.002 <0.001 >0.05 >0.05

2.3 兩組Karnofsky評(píng)分及生存期對(duì)比

與對(duì)照組比，研究組Karnofsky評(píng)分較高，生存期較長(zhǎng)（P<0.05），見表 3。

表3 兩組Karnofsky評(píng)分及生存期對(duì)比 （±s）

表3 兩組Karnofsky評(píng)分及生存期對(duì)比 （±s）

組別Karnofsky評(píng)分（分） 生存期（個(gè)月）治療前 治療后1個(gè)月 治療后3個(gè)月對(duì)照組（n=23） 62.9±9.8 64.3±11.3 66.4±9.8 12.7±1.5研究組（n=23） 63.2±9.7 70.8±12.1 78.6±10.6 14.7±1.4 t值 1.043 20.376 22.143 17.996 P值 >0.05 <0.05 <0.05 <0.05

3 討論

肝臟作為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的重要靶器官，是造成患者死亡的主要原因，是治療的重難點(diǎn)之一，一般來(lái)說(shuō)，不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期僅為6個(gè)月左右，其5年死亡率較高[6]。

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，介入熱化療這種新治療模式的出現(xiàn)為不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者開辟了新思路。介入熱化療指的是通過(guò)介入方式選擇肝靶向血管將加熱的抗腫瘤藥物直接灌注到肝轉(zhuǎn)移瘤位置，讓局部溫度上升至有效治療溫度，然后持續(xù)一定時(shí)間，從而達(dá)到滅瘤的效果[8-9]。這是由于正常細(xì)胞與肝腫瘤細(xì)胞對(duì)溫度耐受能力存在一定差別，而且局部灌注抗腫瘤藥物能夠快速達(dá)到有效的治療濃度，不僅可以讓腫瘤細(xì)胞凋亡，而且不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生損傷，控制腫瘤的發(fā)展，從而能夠更好地治療肝轉(zhuǎn)移瘤[10]。近年來(lái)有許多研究為經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療提供了一定的理論依據(jù)，研究顯示，對(duì)兔肝動(dòng)脈熱灌注治療相比全身靜脈化療來(lái)說(shuō)，可以顯著抑制肝臟腫瘤的發(fā)展，其抑制作用更強(qiáng)，能夠延長(zhǎng)其生存期[11]。同時(shí)也有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療在抑制肝轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、延長(zhǎng)患者中位生存期的同時(shí)，還能夠?qū)熎鸬皆雒糇饔肹12]。除此之外，應(yīng)用經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療還能夠提升腫瘤細(xì)胞的基因表達(dá)，有效降低腫瘤細(xì)胞對(duì)其產(chǎn)生的耐藥性[13]。本研究的結(jié)果顯示，與對(duì)照組比，研究組臨床療效及1年生存率高，不良反應(yīng)發(fā)生率低（P<0.05），且AST、ALT及TBIL水平上升不明顯，ALB水平無(wú)明顯下降（P<0.05），表示應(yīng)用經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療治療不能手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者效果顯著，不僅能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，并可以減少對(duì)患者肝功能的損害，還可以提高患者的生存率。此外，與對(duì)照組比，研究組Karnofsky評(píng)分較高，生存期長(zhǎng)（P<0.05），表示應(yīng)用經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療治療還可以提高患者的活動(dòng)功能、生活質(zhì)量，延長(zhǎng)其生存期。分析原因可能是與傳統(tǒng)的全身靜脈化療治療相比，經(jīng)皮肝動(dòng)脈灌注的化療藥物能夠再次經(jīng)過(guò)血液循環(huán)回到腫瘤病灶，然后對(duì)存在的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行二次打擊，提升肝轉(zhuǎn)移瘤的治療效果[14-15]。但是本次研究還存在著很多不足之處，觀察的指標(biāo)、樣本等數(shù)據(jù)比較少，因此在后期的研究中應(yīng)加大觀察樣本、指標(biāo)等，從而可以獲取更準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果。

綜上所述，經(jīng)皮肝動(dòng)脈置管介入熱化療治療不能手術(shù)切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤患者效果顯著，不僅可以減少對(duì)患者肝功能的損害，并能減少不良反應(yīng)，提升其生存率，還可以提升患者對(duì)化療的承受能力，具有較高的安全性，值得臨床大力推廣。