化療導(dǎo)致右心室損傷研究進展

李麗麗 王阿倩 陳雅玲 賈孟菲 曹云山

化療藥物導(dǎo)致的心臟相關(guān)疾病嚴重威脅著人類健康,長期以來,大多數(shù)研究關(guān)注于對左心室的影響,而忽略了右心室損傷。然而,右心室功能評估對心臟相關(guān)疾病的診斷、治療以及預(yù)后判斷有重要意義［1］。右心室順應(yīng)性較好,對容量負荷較耐受,但對壓力負荷不易耐受［1-2］;當(dāng)兩心室每搏輸出量相同時,右心室做功大約僅為左心室的25%［3-7］。左心室由三層肌纖維構(gòu)成,而右心室僅有兩層,較薄的右心室可能對化療更敏感。研究發(fā)現(xiàn),化療可以直接損傷右心室而對左心室沒有明顯影響［8］。因此,通過評估右心室的功能,可以評價化療藥物所致心臟疾病的嚴重程度。

1 化療藥物對右心室的影響

癌癥的發(fā)病率不斷上升,預(yù)計到2030年將升高45%［9］?？拱┧幬锏氖褂檬拱┌Y患者的生存率顯著提高,但其不良反應(yīng)又帶來新的困擾［10-11］。2016年歐洲心臟病學(xué)會指出,化療導(dǎo)致的心血管疾病包括心肌病、心功能不全與心力衰竭、冠心病、心臟瓣膜病、心律失常、高血壓、血栓栓塞性疾病、周圍血管病和卒中、肺動脈高壓及心包疾病等［12］,其中心肌病因其高發(fā)病率和高死亡率而成為不容忽視的并發(fā)癥之一［13-15］。多數(shù)患者在出現(xiàn)心功能受損前已有器質(zhì)性改變,當(dāng)心室射血分數(shù)明顯下降時,往往提示已發(fā)生不可逆性損傷,此時也錯失了抗心肌毒性治療的最佳時機［16］?；熕幬镄呐K毒性的產(chǎn)生受多種因素的影響,如化療藥物的類型及累積劑量、年齡、伴隨或既往放射治療史等［17］?；熕幬镆鸬男呐K毒性分為不可逆型(Ⅰ型,主要由蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo))和可逆型(Ⅱ型,主要由曲妥珠單抗等誘導(dǎo))［18］。研究表明,對右心室結(jié)構(gòu)、功能及肺循環(huán)影響最大的化療藥物包括蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和達沙替尼［17］。

1.1 蒽環(huán)類藥物對右心室的影響

蒽環(huán)類藥物造成心臟損傷的主要相關(guān)因素為蒽環(huán)類藥物總劑量>550 mg/m2、給藥率高、既往胸部放射史、高齡、女性、合并心臟病和(或)高血壓［19-22］。根據(jù)心臟損害出現(xiàn)的時間,蒽環(huán)類化療藥物導(dǎo)致的心臟損害可分為急性、慢性和遲發(fā)性三類。急性心臟損害是指心臟損害于用藥后的數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)發(fā)生,常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂,極少數(shù)患者可出現(xiàn)心包炎和急性心力衰竭;利用心電圖可監(jiān)測到心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的變化情況,但往往是可逆的。慢性心臟損害是指心臟損害發(fā)生于化療后的1年內(nèi),可表現(xiàn)為進行性心功能障礙,存在發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險。遲發(fā)性心臟損害是指心臟損害于用藥結(jié)束后1年或數(shù)年發(fā)生［23-25］。蒽環(huán)類藥物所致的早期心臟損害大多數(shù)是可逆的,但也可達到不可逆性階段,因此早期診斷非常必要［26］。蒽環(huán)類藥物通過對右心室心肌的直接毒性作用影響右心室功能,而不同時引起左心室功能紊亂［8］,因此蒽環(huán)類藥物對右心室的影響可能更大、出現(xiàn)時間更早［26］。由此可知,即使沒有明顯的左心室影響,也應(yīng)單獨評估所有接受蒽環(huán)類藥物治療患者的右心功能。

蒽環(huán)類藥物所造成的心臟損傷在化療開始時即可發(fā)生,但由于心臟本身的代償機制,患者并不一定立刻出現(xiàn)癥狀。Esfahani等［26］發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的患者中,右室二維超聲心動圖(two-dimensional echocardiography,TDE)指標于較短時間在正常范圍內(nèi)顯著降低,這可能是蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的早期指標。在常規(guī)復(fù)查時,TDE指標受損都發(fā)生在患者無癥狀的情況下。這項研究可能會促使人們關(guān)注蒽環(huán)類藥物化療對右心室的影響,通過開展更大規(guī)模的試驗,進一步探討右心室TDE指標的短期變化與蒽環(huán)類藥物誘發(fā)心肌病的可能聯(lián)系,以及該指標對預(yù)后的預(yù)測價值。右心室二維斑點追蹤超聲心動圖(two-dimensional speckle-tracking echocardiography,2D-STE)是在右心室其他傳統(tǒng)超聲參數(shù)受到明顯影響之前發(fā)現(xiàn)右心室功能早期減退的最佳方式之一。Boczar等［27］對49例接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者進行研究,發(fā)現(xiàn)在3個月內(nèi),作為評價右室徑向收縮功能的重要參數(shù),右室面積變化分數(shù)(right ventricular fractional area change,RVFAC)從48.3%下降到42.1%(P=0.01)。也有部分研究結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)化療對右心室功能的負面影響。Belham等［28］對23例接受小劑量蒽環(huán)類藥物(阿霉素)治療的患者進行了研究,發(fā)現(xiàn)化療后右心室Tei指數(shù)沒有明顯變化。Havsteen等［29］也沒有發(fā)現(xiàn)表阿霉素治療后女性乳腺癌患者的右心室射血分數(shù)(right ventricular ejection fraction,RVEF)降低。因此,關(guān)于蒽環(huán)類藥物對右心室的影響仍需進一步觀察研究。

1.2 曲妥珠單抗對右心室的影響

Slamon等［30］研究發(fā)現(xiàn),接受曲妥珠單抗治療的患者心肌病的發(fā)生率明顯低于接受蒽環(huán)類藥物治療的患者,曲妥珠單抗引起的心臟毒性(Ⅱ型)與用藥劑量無關(guān),停藥后其造成的心臟損傷大多是完全可逆的［31］。在阿霉素和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的患者中,治療3周后右心室容積顯著增大,右心室舒張功能在化療6周后開始惡化［32］,在隨訪期間,化療患者右心室收縮和舒張功能惡化。Calleja等［33］跟蹤調(diào)查了4例接受曲妥珠單抗聯(lián)用或不聯(lián)用蒽環(huán)類藥物的女性乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)其RVFAC從47%下降到42%(P=0.01)。Moudgil等［18］跟蹤觀察了經(jīng)曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)治療6個月后Tei指數(shù)和三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion,TAPSE)明顯惡化,而三尖瓣等容收縮時間未發(fā)生變化。K?l??aslan等［34］研究表明,E/E0值在曲妥珠單抗治療后增大,反映了右室充盈壓的升高,這意味著右室舒張功能惡化;曲妥珠單抗治療后三尖瓣等容舒張時間和E/A值無明顯變化。但是,Lange等［35］使用組織多普勒技術(shù)評價接受曲妥珠單抗治療的女性乳腺癌患者的右室舒張功能;經(jīng)組織多普勒技術(shù)測量三尖瓣外環(huán)舒張晚期峰值速度、三尖瓣環(huán)舒張晚期峰值速度(右室舒張早期和晚期充盈參數(shù)),均未發(fā)現(xiàn)三尖瓣功能惡化。因此,關(guān)于曲妥珠單抗對右心室的影響仍需進一步觀察研究。

1.3 環(huán)磷酰胺對右心室的影響

環(huán)磷酰胺可能會損傷肺血管內(nèi)皮并通過抑制血管內(nèi)皮細胞的增殖來限制血管內(nèi)皮的修復(fù),這就可能導(dǎo)致肺血管重構(gòu)和肺動脈高壓［36-37］。Kumar等［38］的研究發(fā)現(xiàn)大鼠應(yīng)用環(huán)磷酰胺后,出現(xiàn)多灶性心肌間質(zhì)出血、心肌纖維壞死,伴血管改變、炎性反應(yīng)、心包炎、瓣膜病等。同時,臨床應(yīng)用環(huán)磷酰胺的患者也可出現(xiàn)室壁增厚、心室肥大等心臟損傷［39］。Tanindi等［40］研究了37例接受環(huán)磷酰胺+阿霉素(或環(huán)磷酰胺+阿霉素+5-氟尿嘧啶)治療的新確診乳腺癌患者,發(fā)現(xiàn)第1個化療周期結(jié)束后,即可見右心室收縮功能明顯受損;第2個化療周期后,右心室直徑增大。

1.4 達沙替尼對右心室的影響

達沙替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑。Strevel等［41］研究指出,多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)及其活性代謝物SU012662似乎延長了臨床前試驗中的QT間期。目前,多項關(guān)于達沙替尼導(dǎo)致肺動脈高壓的報道指出,停用達沙替尼并積極治療后患者的臨床癥狀和心臟功能都有所改善,部分患者可完全恢復(fù)［42-43］。

2 化療藥物引起右心室重構(gòu)的機制

化療藥物導(dǎo)致右心室重構(gòu)的機制尚不完全清楚,可能與化療藥物對心肌的直接損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙及其對肺循環(huán)的損傷有關(guān)。另外,癌癥本身對右心功能的影響也不容忽視［44］。Essick等［45］調(diào)查顯示,即使在未經(jīng)治療的癌癥患者中,右心室功能也會發(fā)生惡化。蒽環(huán)類、曲妥珠單抗、環(huán)磷酰胺和達沙替尼這4類藥物導(dǎo)致右心室損傷的機制分別為抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ?qū)π募〖毎a(chǎn)生直接影響、抑制酪氨酸激酶受體erbB-2和erbB-3、干擾DNA復(fù)制、抑制酪氨酸激酶［17］。

蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的心臟毒性的主要機制是產(chǎn)生一種氧化物,并與鐵反應(yīng)產(chǎn)生高毒性和高活性的羥自由基,從而導(dǎo)致細胞損傷［18,46］。蒽環(huán)類藥物的作用靶點是拓撲異構(gòu)酶Ⅱα,成熟心肌細胞表達的是拓撲異構(gòu)酶Ⅱβ［17］;這兩種同工酶在結(jié)構(gòu)上非常相似,具有相同的催化作用［47］。因此,蒽環(huán)類藥物可以通過抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅱ?qū)π募〖毎a(chǎn)生直接的影響。右旋唑烷可能是對抗阿霉素引起的心臟毒性效應(yīng)的有效保護劑［48］。曲妥珠單抗是一種單克隆抗體,可以抑制癌細胞中酪氨酸激酶受體erbB-2和erbB-3［31,49-50］。然而,erbB-2也可在心肌細胞中表達,在心臟發(fā)育(心肌細胞增殖)和重構(gòu)中起重要作用［49］。但是,Milano等［51］在動物模型研究中發(fā)現(xiàn),單用阿霉素或阿霉素和曲妥珠單抗聯(lián)合治療的小鼠,其左右心室室壁變薄;只接受曲妥珠單抗治療的小鼠左右心室的室壁厚度比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義。環(huán)磷酰胺是干擾DNA復(fù)制的烷化劑。法國一項關(guān)于肺動脈高壓的研究結(jié)果顯示,一些化療藥物可能與肺靜脈閉塞性疾病的發(fā)生有關(guān)［40］,引起肺栓塞的常見化療藥物為環(huán)磷酰胺、絲裂霉素C和順鉑,應(yīng)用后肺栓塞發(fā)生率依次為43%、24.3%和21.6%［40］。值得注意的是,大多數(shù)栓塞事件發(fā)生在化療后1年內(nèi)。環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)肺動脈高壓的機制可能與氧化應(yīng)激引起的內(nèi)皮損傷有關(guān)［36］。達沙替尼是一種口服酪氨酸激酶抑制劑,被批準用于慢性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病患者的一線治療。Ranchoux等［43］的研究結(jié)果顯示,達沙替尼通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞損傷、氧化應(yīng)激,改變內(nèi)皮細胞和肺動脈平滑肌細胞增殖與抗增殖的比例,增加肺動脈高壓的易感性。

3 化療藥物引起右心室損傷的早期評估與篩查

目前臨床對右心室功能的評估方法主要有心電圖、心肌標志物檢測、超聲心動圖、心臟磁共振、心肌灌注顯像、心內(nèi)膜活檢等。見圖1。

心電圖是臨床上一種經(jīng)濟方便的檢查手段,但心電圖指標特異性較差。臨床常用的心臟生物標志物(肌鈣蛋白、NT-proBNP、肌酸激酶同工酶)在化療后右心室功能早期檢測中的特異性和敏感性不高。以蒽環(huán)類化療藥物為例,當(dāng)化療藥物劑量達到350~480 mg/m2時,上述血清生物標志物水平仍無顯著變化［52-53］,因此不能評估化療藥物的早期不良反應(yīng)。Grover等［53］研究表明,血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和高敏肌鈣蛋白(hs-TnT)水平變化較NT-proBNP出現(xiàn)早可用來早期預(yù)測心肌細胞損傷。

目前,超聲心動圖和磁共振是評價癌癥患者右室收縮功能的首選技術(shù)。據(jù)報道,27%的化療所致心肌病患者的RVEF嚴重降低,19%的患者需要輔助循環(huán)支持［54-55］。Dercle等［56］通過比較心肌灌注顯像與心臟磁共振的檢查結(jié)果,發(fā)現(xiàn)RVEF≤46%和右心室舒張末期容積≥94 mL提示右室功能障礙。Lange等［35］對42例女性乳腺癌患者進行了超聲心動圖隨訪,發(fā)現(xiàn)在曲妥珠單抗應(yīng)用6個月后,其右室內(nèi)徑、肺動脈收縮壓、TAPSE及組織多普勒參數(shù)明顯惡化。另一項對46例乳腺癌女性患者進行的心臟磁共振研究顯示,在采用蒽環(huán)類藥物和(或)曲妥珠單抗開始抗癌治療12個月后,左右心室收縮末期容積指數(shù)均從基線逐漸增大［57］;同時,從化療開始至化療后12個月,LVEF和RVEF逐漸下降,且RVEF降幅較LVEF更大［57］。但是,Cottin等［58］使用放射性核素血管造影評價蒽環(huán)類藥物對右室收縮和舒張功能的影響,發(fā)現(xiàn)在1年的隨訪期間,RVEF、右室峰值射血率、達到峰值射血率的時間和右室峰值充盈率沒有明顯變化。值得注意的是,Haarmark等［59］研究指出,即使在化療前,患者的右室收縮功能已經(jīng)發(fā)生變化,這可能是由癌癥相關(guān)的促炎狀態(tài)特征所致。

圖1 化療藥物引起心臟損傷的早期評估與篩查流程圖Fig.1 Flow chart of early evaluation and screening of cardiac damage caused by chemotherapy drugs

心內(nèi)膜活檢術(shù)被認為是目前評估化療藥物心臟毒性最具敏感性和特異性的方法,并可提供組織學(xué)依據(jù)。但因該檢查屬有創(chuàng)性檢查而難以被患者接受,并且易受取材部位的影響發(fā)生假陰性,不具備臨床常規(guī)篩查和檢測的可行性。

4 化療藥物引起右心室損傷的治療

對于化療所致的右心室衰竭,目前尚未見到相關(guān)報道。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或β受體阻滯劑在接受蒽環(huán)類藥物治療的低基線心血管病風(fēng)險患者中的防治作用仍不確定,現(xiàn)階段還沒有相關(guān)推薦［60］。針對化療導(dǎo)致孤立性右心室衰竭的患者,筆者建議其咨詢心臟科醫(yī)生,最好在心臟?？凭驮\,以確定有效的治療方法。化療藥物導(dǎo)致的肺動脈高壓屬于肺動脈高壓WHO分類的第一類,可以參照肺動脈高壓指南的推薦進行治療［61］。

5 展望

在腫瘤患者中,無癥狀心臟損害的發(fā)生不可避免;早期監(jiān)測化療藥物引起的心臟毒性并予以對癥治療,對于延緩心臟毒性的發(fā)生尤為重要。但早期心臟損害的檢測指標和監(jiān)測方法大多缺乏特異性,早期診斷價值較低。只有通過探索化療藥物的作用機制、明確心臟毒性的發(fā)生機制、優(yōu)化監(jiān)測手段等,才可能對化療藥物所致的心臟損害實現(xiàn)早監(jiān)測、早診斷和早治療,才可能使右心室病變的診療具有更廣泛的應(yīng)用前景,從而改善腫瘤患者的預(yù)后。