Exosome在針灸參與自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制中的作用探討

劉小亞

摘 要：針灸作為祖國傳統(tǒng)醫(yī)學的精粹，優(yōu)勢在于其調(diào)節(jié)作用的整體性。在當前對于針灸作用機理的眾多認識中，神經(jīng)-內(nèi)分? ?泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)理論最能說明這一優(yōu)勢，而這種網(wǎng)絡調(diào)節(jié)的本質(zhì)是人體的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制。外泌體（Exosome）是神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)之間實現(xiàn)細胞信息交流的載體，也是幫助針灸參與人體自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)過程、發(fā)揮針灸整體性作用的重要物質(zhì)。通過總結(jié)近年來對Exosome的研究和對針灸自穩(wěn)態(tài)機制的認識，梳理二者之間的聯(lián)系，探討Exosome在針灸自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制中的作用，希望能進一步闡明針灸的作用優(yōu)勢，為針灸作用機制的研究提供一些新思路。

關鍵詞：針灸;外泌體;自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié);作用

針灸作為中華民族原創(chuàng)的、特有的一種醫(yī)療手段，既是中國醫(yī)學的重要組成部分，也是世界衛(wèi)生組織（WHO）認可的安全高效療法，可治療病種高達百余種[1]。不同于西藥單一靶向的化學輸入和單純嵌入的耦合反應，針灸療法可從整體層面、宏觀角度來調(diào)節(jié)機體狀態(tài)，產(chǎn)生廣泛且長遠的療效。正是這種優(yōu)勢，使得針灸療法在醫(yī)療技術和設備日益發(fā)展的今天擁有廣闊的發(fā)展前景，但也是因為對針灸調(diào)節(jié)作用的整體性沒有作出科學、系統(tǒng)、明確的解釋，導致目前的針灸基礎研究很難向臨床轉(zhuǎn)化[2]，針灸無法最大化地發(fā)揮療效。

既往的基礎研究對針灸作用原理進行了大量探索，初步建立了現(xiàn)代針灸學體系的理論基礎，這些認識基本都是交叉學科和多極化合作的結(jié)果，同時也相互重疊和聯(lián)系。從神經(jīng)化學機制，到內(nèi)分泌代謝機制，再到免疫調(diào)節(jié)機制，基本都在一定程度上揭示了針灸治療疾病的一些規(guī)律和原理，但大多都著眼于“干預-效應”兩點之間的線性關系，未能足夠重視以針灸為基點的網(wǎng)絡發(fā)散性關系?；谶@種不足，近年來，對于針灸作用原理有了新的探討，從整體上將神經(jīng)化學機制、內(nèi)分泌代謝機制、免疫調(diào)節(jié)機制進行綜合，提出針灸的自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制：針灸干預以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)為途徑，參與機體的自我調(diào)節(jié)和適應過程，針灸刺激被機體整合利用之后，能夠糾正病理狀態(tài)，穩(wěn)定生理狀態(tài)。自穩(wěn)態(tài)機制的作用具有整體性、動態(tài)性、雙向性、飽和性、多靶點性等特點，完全符合中醫(yī)針灸的本質(zhì)特點和基礎優(yōu)勢。

1?針灸刺激的本質(zhì)

多數(shù)藥物或其他醫(yī)療手段都是作為外來物進入機體，短暫地產(chǎn)生一些反應和干預。通過定向靶點治療來診治疾病，時而會出現(xiàn)機體不耐受的情況，即副作用，從本質(zhì)上來說，都是被動調(diào)節(jié)和糾正機體狀態(tài)，雖目的明確，但療效局限。盡管針灸療法也是一種外治法，但沒有向機體輸入任何有形物質(zhì)，而是將感知性的刺激轉(zhuǎn)化成與機體特點一致的良性調(diào)節(jié)，并被機體整合利用，參與了人體的自我調(diào)節(jié)機制，是一種主動參與、不受機體排斥的良性干預。

針灸刺激的一些特別作用是其他醫(yī)療手段不可比擬的，如雙向良性調(diào)節(jié)作用，能對相應的生理功能進行反向調(diào)節(jié)，所產(chǎn)生的效果取決于機體本身的表現(xiàn)。如果機體的某一生理功能過于亢進，針灸刺激會產(chǎn)生抑制作用;如果生理功能低下，針灸刺激則會產(chǎn)生激發(fā)作用。這種雙向良性調(diào)節(jié)相較于其他藥物的單向調(diào)節(jié)，對人體很少產(chǎn)生嚴重的不良反應[3-4]。針灸刺激的多靶點性能夠兼顧機體各個器官、系統(tǒng)之間的平衡性，只針刺某一個穴位，即可對整體狀態(tài)下的多器官進行調(diào)節(jié)。此外，針灸刺激還具有飽和調(diào)節(jié)作用，多數(shù)治療手段一旦過量，便會對機體產(chǎn)生不可逆的損傷，而針灸刺激有一定的峰值，到達峰值后，其刺激量會自行下降，不會對生命造成威脅。這些優(yōu)勢使針灸受到廣泛關注，同時也遭受無數(shù)質(zhì)疑，因為尚無有力的研究可以驗證這些針灸刺激的原理。當人體接受針灸干預時，會產(chǎn)生一定的機械刺激信號，并引發(fā)一系列復雜的生物學效應，這些由針灸刺激引發(fā)的生物學反應，對人體進行了多途徑、多環(huán)節(jié)、多層次的復雜干預，最終使針灸的干預呈現(xiàn)出整體性，甚至出現(xiàn)了雙向性、動態(tài)性、飽和性等顯著特點。因此，從整體上體現(xiàn)針灸的普遍生物學效應也是探尋針灸刺激本質(zhì)的基本要求[5]。

2?機體自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制

所謂自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制，也被稱為內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制，強調(diào)生物體存活其實是體內(nèi)無數(shù)個系統(tǒng)協(xié)同聯(lián)系，組成復雜信息網(wǎng)的結(jié)果[6]，生物體的健康狀況則是由機體控制和協(xié)調(diào)系統(tǒng)信息網(wǎng)絡的能力決定的。1932年，坎農(nóng)[7]發(fā)表專著《軀體的智慧》，第一次將內(nèi)穩(wěn)態(tài)理論公布于眾。他認為，在漫長的生物進化史上，人體產(chǎn)生了自我調(diào)節(jié)和自我適應的能力，當機體功能較低時，體內(nèi)的各個器官、組織、系統(tǒng)會協(xié)同合作，自我糾正和修復。當受到外來刺激時，機體會自主對良性刺激進行二次利用，幫助增強抗外界干擾的能力，維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定;對惡性刺激則進行選擇性的整合和改造，盡量減少對機體內(nèi)環(huán)境的損害。內(nèi)穩(wěn)態(tài)機制的這種功能很好地解釋了針灸的雙向調(diào)節(jié)作用。此外，由于內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)內(nèi)包含了機體無數(shù)個系統(tǒng)，牽一發(fā)而動全身，為針刺多靶點性的實現(xiàn)提供了可能。從中醫(yī)角度來看，內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制和中醫(yī)的整體觀不謀而合。中醫(yī)認為，人體是一個不可分割、聯(lián)系緊密的整體，生命活動的正常進行依賴于體內(nèi)陰陽平衡，而陰陽平衡的背后則是五臟六腑的相互協(xié)調(diào)?！秱摗穼Υ擞忻鞔_的闡述：“陰陽自和者，必自愈。”這是強調(diào)身體之所以能夠不治而愈或者治而易愈，是因為陰陽互存互依、互調(diào)互補，針灸正是通過平衡陰陽、調(diào)節(jié)臟腑來發(fā)揮作用的。由此可見，用內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的理論來解釋針灸調(diào)節(jié)的整體性是非常切合的。但值得一提的是，內(nèi)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的自我保護和修復也不是萬能的，如果機體受損過于嚴重，超出自穩(wěn)態(tài)的自我調(diào)節(jié)能力范圍，那么針灸干預也就有了局限性，這就是針灸也有飽和性特點的原因。

3 ? 神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)是針灸參與機體自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的重要途徑

現(xiàn)代生理學通過一系列研究證實，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)協(xié)同構(gòu)成了一個龐大的、開放的網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)，維持了機體的正常狀態(tài)。單從其中一個系統(tǒng)或者多個系統(tǒng)疊加來研究針灸的作用機制都不夠全面和科學，只有以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)為主體，從整體來把握，才有可能找到更好的答案。相關學者認為，以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)為主體的網(wǎng)絡調(diào)節(jié)是針灸作用的基本模式[8]，只有借助這個系統(tǒng)，針灸才能被機體整合利用。然而，西藥為什么不能通過這個系統(tǒng)被機體自穩(wěn)態(tài)機制所利用呢？究其原因，一方面是針灸刺激的本質(zhì)特點和自穩(wěn)態(tài)機制的調(diào)節(jié)特點保持了高度一致，這種一致使針灸的生物刺激對于機體來說是良性的、可以被吸收利用的，其他藥物則不具備這個特點，在被機體整合的過程中，會造成一些外來阻力，產(chǎn)生排他反應。另一方面是針灸作用的基本模式就是網(wǎng)絡模式，以針灸刺激為中心，以神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)為途徑，向整個機體發(fā)散刺激信號，產(chǎn)生生物學效應。換言之，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)是針灸參與機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制的橋梁，而其他藥物則沒有這種特權。

4?外泌體是針灸參與機體自穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制的重要載體

外泌體（Exosome）是一種直徑為20～170 nm的小囊泡，也是一種幫助細胞間實現(xiàn)通信的納米顆粒，被稱為胞外體或者外源體。目前，外泌體被廣泛定位為細胞與細胞之間進行信息交流的重要載體，參與細胞間蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和遺傳物質(zhì)的交換[9]。從結(jié)構(gòu)上來看，外泌體攜帶自身的標記蛋白，主要是CD81、CD63、CD9 3種，還包含一些脂質(zhì)，如膽固醇、鞘磷脂和磷酸甘油酯等，也具有多種與細胞來源相關的蛋白質(zhì)mRNA、microRNA及siRNAs等。為什么存在其他細胞的蛋白質(zhì)RNA？這就要提到外泌體的4個特點：（1）廣泛性。幾乎所有細胞都可以分泌外泌體，而在體液中，外泌體的分布又是最為廣泛的。研究發(fā)現(xiàn)，血液、尿液、腦脊髓液、乳汁、羊水和腹水等多種體液中都存在外泌體。（2）通信性。外泌體源于何種細胞，就帶有何種細胞的表面分子，在與其他細胞來源的外泌體接觸時，可以互相傳遞和轉(zhuǎn)換，實現(xiàn)細胞間的信息交流，同時，也能夠間接反映原細胞所屬器官和系統(tǒng)的生理病理狀態(tài)。這種通信機制使外泌體能夠參與體內(nèi)眾多生理和病理過程，因此，外泌體是機體神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)細胞間通信的重要載體。（3）透膜性。外泌體是納米級分子物質(zhì)，容易穿透細胞膜，并且外泌體自身攜帶各種細胞的表面特異分子，容易與靶細胞結(jié)合，因此，非常容易穿透各種生物屏障，透膜力極強[10]。（4）免疫原性。外泌體是機體自身分泌代謝的產(chǎn)物，具有天然的親和力，不會受到機體本身的排斥。這些特點使外泌體成為活躍在神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)中的重要物質(zhì)，也是連接機體各大系統(tǒng)的關鍵因素，更是內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制自我協(xié)調(diào)和適應的首要助力。陳波等[11]將Exosome作為基點，對佐劑性關節(jié)炎大鼠給予針刺足三里干預，并采用蛋白組學和代謝組學技術，分別檢測針刺后的大鼠血清Exosome內(nèi)含全蛋白成分和代謝物，發(fā)現(xiàn)外泌體內(nèi)含有一些特別的信號分子，包括降鈣素基因相關肽（CGRP）、去甲腎上腺素（NE）、白細胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等化學物質(zhì)。研究證明，這些信號分子可以將針灸刺激信號級聯(lián)放大，激活機體神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)，發(fā)揮針刺網(wǎng)絡調(diào)節(jié)效應[12-13]。

外泌體顯然在針灸參與內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制中發(fā)揮了重要作用。一方面，因為外泌體廣泛存在于體內(nèi)，所以在傳遞針灸刺激信號時，也具有廣泛性，使全身各個系統(tǒng)都能接收信號并作出回應，這種機制可通過針灸調(diào)節(jié)的整體性體現(xiàn)出來;另一方面，外泌體因為通信性，在針灸干預過程中充當信使[14]，將針灸刺激信號更加完整地傳到網(wǎng)絡系統(tǒng)中，使針灸作用充分被機體自穩(wěn)態(tài)調(diào)整和利用，從內(nèi)源上維持機體的平衡，這是針灸安全的原因之一。此外，在自穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)中，細胞所分泌的外泌體能夠反映機體自身的健康狀況，激發(fā)針灸的雙向調(diào)節(jié)作用，使機體趨于或回歸正常生理狀態(tài)。

目前，外泌體主要用于幫助疾病診斷、腫瘤免疫治療、干細胞外泌體治療、藥物遞送載體等[15]，非常適合用來研究多水平、多層次的病理機制以及多環(huán)節(jié)、多靶點的治療機理。針灸作為一種復雜干預，以外泌體為載體，實現(xiàn)網(wǎng)絡調(diào)節(jié)作用，能夠發(fā)揮廣泛的全身和良性雙向調(diào)節(jié)作用。

5?結(jié)語

Exosome作為神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等細胞間進行信息交流的重要傳載物，是針灸刺激信號在向復雜網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)傳遞時起關鍵作用的一環(huán)。研究證實，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡調(diào)節(jié)系統(tǒng)在機體的自主性調(diào)節(jié)中發(fā)揮著決定性作用，針灸的調(diào)節(jié)作用也主要是以此系統(tǒng)為途徑實現(xiàn)的。將外泌體作為載體，科學、系統(tǒng)地探尋針灸參與內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)機制的過程，有利于揭示針灸的基本優(yōu)勢，充分發(fā)揮針灸的臨床作用。

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