針藥聯(lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全療效的Meta分析

李曉陽 曹妍杰 羊璞 蘇同生

摘要 目的：系統(tǒng)評價針藥聯(lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全的療效。方法：檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學文獻（China Biology Medicine，CBM）等數(shù)據(jù)庫關于針藥聯(lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全的隨機對照試驗（RCT），檢索時間為2000年1月至2020年1月。由2名研究者獨立篩選文獻并進行質量評價后，使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：共檢索到858篇文獻，最終納入14項RCT，其中包括962例患者。Meta分析顯示，針藥聯(lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全有效率高于單純西藥治療（RR=1.16，95%CI為1.09～1.24，P<0.000 01）。針藥聯(lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全患者血清FSH水平優(yōu)于單純西藥治療（SMD=-0.82，95%CI為-1.25～-0.40），P<0.000 01）。結論：針藥聯(lián)合治療早發(fā)性卵巢功能不全比單獨使用西藥具有更好的臨床療效。但由于納入研究的文獻質量偏低，該結論還有待更多高質量大樣本RCT驗證。

關鍵詞 早發(fā)性卵巢功能不全;卵巢早衰;針灸治療;中藥治療;針藥結合;Meta分析

Abstract Objective：To systematically evaluate the efficacy of acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency.Methods：PubMed，Cochrane Library，Embase，CSPD，CNKI and CCD，CBM databases were searched by computer to collect randomized controlled trials（RCT） on acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency from January 2000 to January 2020.Meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software after 2 researchers independently screened literature and assessed the quality.Results：A total of 858 papers were retrieved，and 14 RCTs were finally included including 962 patients.Meta-analysis results showed that the efficiency of acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency was better than that of Western medicine alone [RR = 1.16，95%CI（1.09 to 1.24），P<0.000 01].The combination of acupuncture and Chinese medicinal for the treatment of patients with premature ovarian insufficiency was superior to Western medicine alone [SMD =-0.82，95%CI（-1.25 to -0.40），P<0.000 01] Conclusion：According to existing domestic research，acupuncture combined with Chinese medicinal for premature ovarian insufficiency has better clinical efficacy than Western medicine alone.However，due to the low quality of the literature included in the study，this conclusion needs to be verified by more high-quality large sample RCTs.

Keywords Premature ovarian insufficiency; Premature ovarian failure; Acupuncture treatment; Chinese medicinal treatment; Acupuncture Combined with Chinese Medicinal; Meta-analysis

中圖分類號：R242;R711.5文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.13.012

早發(fā)性卵巢功能不全（Premature Ovarian Insufficiency，POI）是指女性40歲前卵巢功能明顯衰退或喪失的臨床綜合征，以月經(jīng)紊亂（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)）、高促性腺激素和低雌激素為主要表現(xiàn)[1]。在我國，POI發(fā)病率為2.8%[2]，發(fā)病呈年輕化趨勢。POI也會出現(xiàn)一系列圍絕經(jīng)期癥狀，如性功能障礙、不孕、血管收縮癥狀等，嚴重影響患者生命質量[3-4]。激素替代療法目前是POI推薦的治療方式[5]，但激素的長期使用存在不良反應及療效不佳的問題[6]。以往研究顯示，針灸聯(lián)合中藥能夠有效調節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，調節(jié)血清性激素水平，提高卵巢功能[7-9]。近年來，對激素潛在風險有顧慮及擔憂不良反應的患者在臨床常尋求針灸聯(lián)合中藥治療POI，但尚缺乏相關的循證醫(yī)學證據(jù)。因此本研究采用Meta分析方法評價針藥聯(lián)合（針灸聯(lián)合中藥）治療POI的療效，為臨床治療方式的多樣性及增加臨床療效提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、國家知識基礎設施數(shù)據(jù)庫（China National Knowledge Infrastructure，CNKI）、中國學術期刊數(shù)據(jù)庫（China Science Periodical Database，CSPD）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（Chinese Citation Database，CCD）、中國生物醫(yī)學文獻（China Biology Medicine，CBM）等數(shù)據(jù)庫有關針刺聯(lián)合中藥治療POI的隨機對照試驗。中文檢索式為（“中藥”AND“針刺”or“針灸”or“電針”or“耳針”or“腹針”or“芒針”or“溫針”or“埋線”）and（“卵巢早衰”or“早發(fā)性卵巢功能不全”）;英文檢索式為（“premature ovarian insufficiency”or“premature ovarian failure”or“primary ovarian insufficiency”or“premature menopause”）and（“acupuncture”or“needle therapy”and“Chinese herbal”）。檢索時限為2000年1月至2020年1月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 隨機對照試驗。

1.2.2 研究對象

確診為POI或卵巢早衰（Premature Ovarian Failure，POF）的患者，診斷標準參照《中華婦產科學》和《婦產科學》：年齡≤40歲;月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)≥4個月;同時2次促卵泡素（Follicle Stimulating Hormone，F(xiàn)SH）水平>40 IU/L（間隔1個月以上）;雌二醇（Estradiol，E2）<73.2 pmol/L。

1.2.3 干預措施

觀察組采用針灸中藥聯(lián)合;對照組采用西藥常規(guī)療法。療效指標：總有效率、圍絕經(jīng)期癥狀（Kupperman）評分、血清性激素[FSH、黃體生成素（Luteinizing Hormone，LH）、E2]。

1.2.4 質量評價標準

由2名評價員按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具，對所納入的隨機對照研究進行測評，7項評價內容為：隨機序列生成;分配隱藏方案;是否對研究對象及干預實施者實施盲法;對結果評價采取盲法失訪偏倚;結果數(shù)據(jù)是否完整;選擇性報告研究結果;其他偏移來源。根據(jù)文獻具體情況逐項給予低風險、未知風險、高風險的判斷。

1.3 排除標準

重復發(fā)表的文獻;無法獲取全文數(shù)據(jù);研究方法設計不合理或有明顯紕漏。

1.4 診斷標準

參照《中華婦產科學》和《婦產科學》：年齡≤40歲;月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)≥4個月;同時2次FSH水平>40 IU/L（間隔1個月以上）;E2<73.2 pmol/L。

1.5 資料提取

由2位評價人員獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如遇到分歧部分，由第三方加入討論協(xié)助判斷以解決問題。文獻篩選第一步閱讀題目和摘要，排除明顯不符合文獻后，再閱讀全文，根據(jù)納排標準確定是否納入。資料提取包括：納入文獻的基本信息：第一作者和時間;納入患者的基線特征，包括每組的樣本量、病程、患者年齡、脫落情況等;各組干預措施的具體方法、有無隨訪等;結局指標以及結果數(shù)據(jù)。

1.6 統(tǒng)計分析

Meta分析運用RevMan 5.3進行統(tǒng)計分析，使用相對危險度（Relative Risk，RR）分析有效率;Kupperman評分、FSH、LH、E2、子宮內膜厚度因測量方法不同或單位不同的影響，采用標準化均數(shù)差（Standardized Mean Difference，SMD）;二者均采用95%置信區(qū)間（CI）來表示各效應量。因為針灸療法的臨床的差異性，研究異質性均較大，所以研究均采用隨機效應模型。

2 結果

2.1 納入文獻結果

共檢索到相關文獻858篇，其中847篇中文文獻，11篇英文文獻，通過閱讀摘要和全文，刪除重復以及不符合納排標準的文獻后，最終納入文獻14篇進行定量分析[10-23]。文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究表

14篇文獻共納入962例POI患者，納入文獻信息見表1。

2.3 納入文獻方法學質量評價

納入研究中，5項研究采用隨機數(shù)字表[10-11，13-14，20]，4項研究采用就診順序進行隨機分配[15，18-19，23]，其余文獻均只提及隨機，未描述具體方法;納入研究均未提及分配隱藏;所有研究均未提及盲法設置及結果評價;1項研究出現(xiàn)失訪和脫落[21]，并提到具體原因，包括未按規(guī)定用藥、資料不全及未定期隨訪等;納入文獻結局指標報告完整無遺漏，報告內容與文章初始計劃的研究項目指標相同;納入文獻均描述了基線情況及可比性。使用RevMan 5.3軟件繪制風險評估圖。見圖2～3。

2.4 療效評價

2.4.1 總有效率

14項研究比較了針藥聯(lián)合與西藥治療POI的總有效率[10-23]，二者差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.16，95%CI為1.09～1.24，P<0.000 01）。以不同的針灸方法進行亞組分析，結果顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.23，95%CI為1.06～1.42，P=0.007）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.23，95%CI為1.06～1.43，P=0.007）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.33，95%CI為0.95～1.87，P=0.10）;穴位埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（RR=1.23，95%CI為1.05～1.43，P=0.009）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.20，95%CI為0.90～1.61，P=0.22）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（RR=1.03，95%CI為0.91～1.15，P=0.67）。見圖4。

2.4.2 Kupperman評分

3項研究比較了針藥聯(lián)合與西藥治療POI患者的Kupperman評分[10，13-14]，2項研究的Kupperman評分方法不同，選取SMD，消除計量方法不同的影響[10，14]。結果顯示二者差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.99，95%CI為-1.98～-0.00，P=0.05）。亞組分析顯示電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.72，95%CI為-2.12～0.69，P=0.32）;埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.53，95%CI為-2.05～-1.02），P<0.000 01）。見圖5。

2.4.3 血清促卵泡素水平比較

14項研究比較了針藥聯(lián)合與西藥治療POI患者的血清FSH水平[10-23]，不同研究使用了不同單位（g/L，IU/L和pmol/L），選用SMD。結果顯示二者差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-0.82，95%CI為-1.25～-0.40，P<0.000 01）。亞組分析顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.36，95%CI為-0.88～0.15，P=0.17）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.19，95%CI為-1.51～-0.88，P<0.000 01）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-2.19，95%CI為-2.98～-1.41，P<0.000 01）;穴位埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.72，95%CI為-2.12～0.69，P=0.32）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.06，95%CI為-0.56，0.68，P=0.84）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.02，95%CI為-0.38～0.33，P=0.90）。見圖6。

2.4.4 血清黃體生成素水平比較

13項研究比較了針藥聯(lián)合與西藥治療POI患者的血清LH水平[10-19，21-23]，1項研究測量時間不同（停藥后3個月）[19]，選用SMD。二者比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.55，95%CI為-1.11～0.01，P=0.05）。亞組分析顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.34，95%CI為-0.93～0.25，P=0.26）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=-1.29，95%CI為-1.73～-0.85，P<0.000 01）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-1.46，95%CI為-3.26～0.35，P=0.11）;埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.40，95%CI為-2.86～2.06，P=0.75）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.12，95%CI為-0.50～0.74，P=0.71）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=0.84，95%CI為0.47～1.21，P<0.000 1）。見圖7。

2.4.5 血清雌二醇水平比較

14項研究比較了針藥聯(lián)合與西藥治療POI患者的血清E2水平[10-23]，各研究間使用不同的計量單位（ng/L，pmol/L，pg/mL），選用SMD作為效應尺度。二者比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.50，95%CI為-0.14～1.14，P=0.12）。亞組分析顯示，針刺加艾灸聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=-0.41，95%CI為-1.91～1.09，P=0.59）;電針聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.52，95%CI為-1.21～2.24，P=0.56）;耳穴聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=1.63，95%CI為1.21～2.05，P<0.000 01）;埋線聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=1.32，95%CI為0.68～1.95，P<0.000 1）;針刺聯(lián)合中藥與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義（SMD=0.04，95%CI為-0.58～0.66，P=0.90）;灸法聯(lián)合中藥與西藥比較差異有統(tǒng)計學意義（SMD=0.64，95%CI為0.27～1.01，P=0.000 6）。見圖8。

2.5 不良反應分析

納入文獻中7項研究報告了安全性與不良反應[11，13-14，16，19，21-22]，其中1項研究出現(xiàn)2例暈針反應[22]，1項研究出現(xiàn)1例胃腸道不適[11]，其余研究未出現(xiàn)不良反應。

2.6 發(fā)表偏倚

對針灸聯(lián)合中藥與西藥激素治療POI有效率、血清性激素（FSH、LH、E2）結局指標繪制漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢測，結果顯示，每個漏斗圖兩側分布較不對稱，說明發(fā)表存在偏倚。見圖9。

3 討論

POI又叫做原發(fā)性卵巢功能不全、卵巢早衰，歐洲人類生殖與胚胎學會認為早發(fā)性卵巢功能不全能更準確地反映疾病發(fā)展的過程，這有助于臨床和科研人員對本病認識的規(guī)范化，以及提高患者對本病治療的接受程度[24-25]。貫穿古今，中醫(yī)無POI病名，根據(jù)臨床癥狀將其歸納為“經(jīng)水早斷”“血枯”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇[26]。中醫(yī)認為POI的發(fā)病與腎虛、瘀血密切相關[27]，二者相互為病影響五臟及沖任，使其功能失調，針灸聯(lián)合中藥發(fā)揮補腎益氣、活血調經(jīng)之功，從而推動精血化生，陰陽調和，沖任通盛，則血海如期滿溢。

本研究結果顯示，針灸聯(lián)合中藥治療POI患者在有效率、FSH水平改善方面優(yōu)于單獨使用西藥治療，差異有統(tǒng)計學意義。在Kupperman評分、LH、E2改善水平上與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義，這與范美玲等[28]的研究結果類似。本研究異質性較大，其原因與針刺和中藥的復雜性和特殊性相關，包括中藥方劑及其劑量、針刺方法及穴位不同;以及干預的療程不同;判定指標、療效的標準等都可能是異質性產生的原因。

通過檢索國內外數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)耿曉等[29]的研究同樣為針灸結合藥物治療POI，但納入研究較少，且干預方式不夠統(tǒng)一，數(shù)據(jù)不夠完整，缺少相應的癥狀評分，對臨床指導價值不大。而我們從臨床角度出發(fā)，將近年針灸療法聯(lián)合中藥與西藥比較療效的文獻集中進行分析，總結分析了當前主要的療效指標，并且根據(jù)臨床方法不同進行了亞組分析。本研究的不足之處在于：部分納入文獻隨機序列產生方法具有高風險;納入文獻均未使用分配隱藏;納入文獻未實施盲法;大部分文獻未設置隨訪以評價遠期療效;研究中亞組分析時異質性較大及亞組分析中的納入文獻過少，致使文獻的可信度及穩(wěn)定性降低。

綜上所述，當前研究提示針灸聯(lián)合中藥治療POI是一種有前景的治療手段，與西藥比較，針灸聯(lián)合中藥能更有效地改善患者的臨床癥狀，改善患者血清FSH水平，但在血清LH、E2水平方面尚未取得優(yōu)勢。但受目前文獻質量及數(shù)量的限制，上述結論仍有待高質量、多中心、大樣本的隨機對照研究進一步驗證。

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（2020-08-07收稿 責任編輯：張雄杰）