HIV/AIDS合并肺結(jié)核診治進(jìn)展

莫?jiǎng)倭?李敏基 黃小紅 覃錦玉 陳濤 蒙達(dá)禮 張鵬 蔣忠勝

艾滋病，是一種人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)也稱艾滋病病毒導(dǎo)致的感染，是一種獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)。目前，該病成為威脅公眾健康的重要公共衛(wèi)生課題[1]，結(jié)核分枝桿菌感染是艾滋病患者較為常見的機(jī)遇性感染，并成為最終導(dǎo)致這類病人死亡的主要原因之一[2，3]。肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis)是指發(fā)生于肺組織、氣管、支氣管和胸膜的結(jié)核分枝桿菌感染引起的病變[4，5]。結(jié)核分枝桿菌是艾滋病機(jī)會性感染菌種中的較為常見病原菌，HIV感染者合并有結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)潛伏感染的，發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的概率為HIV陰性者的30倍[6]。近年來，HIV/MTB雙重感染率不斷增加，導(dǎo)致艾滋病、結(jié)核的防控形勢嚴(yán)峻[7]?！?017全球結(jié)核病報(bào)告》中指出，結(jié)核病是全球第九大致死疾病，2017年，有1 000萬人患有結(jié)核病，160萬人因該病死亡，包括30萬艾滋病毒感染者[8]。據(jù)國際衛(wèi)生組織最新數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)，到2018年6月為止，HIV已造成全球3 500多萬人死亡，全球現(xiàn)存3 800萬HIV攜帶者[9],結(jié)核潛伏感染者一生中發(fā)展成為結(jié)核病的概率風(fēng)險(xiǎn)為5%～10%,而在HIV感者中，則每年均可能會有7%～10%的概率發(fā)展成為活動(dòng)性結(jié)核病,一生中發(fā)展至結(jié)核病的概率則達(dá)到50%[10]。我國HIV和MTB感染率均較高，因此控制結(jié)核病的蔓延和預(yù)防HIV感染是疾病防控方面重要議題，尤其在結(jié)核病與艾滋病高負(fù)擔(dān)地區(qū)的刻不容緩[11,12]。

1 HIV/TB雙重感染的發(fā)病機(jī)制

2 HIV/AIDS合并結(jié)核感染的診斷

3 HIV/AIDS合并肺結(jié)核臨床癥狀

HIV/TB雙重感染在一般人口學(xué)、流行病學(xué)特征方面基本與單純肺結(jié)核類似相差不大，其年齡及性別上無顯著差異[20]，因年齡、CD4計(jì)數(shù)水平等因素，艾滋病患者感染結(jié)核分枝桿菌后的臨床癥狀存在較大差異[21]，常見癥狀主要有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、盜汗、體重下降、胸痛、腹瀉等[22]。其中HIV/AIDS合并肺結(jié)核患者以發(fā)熱、咳嗽、體重減輕為主，單純肺結(jié)核患者以盜汗、咳嗽、咳痰為主[23]，HIV/MTB雙重感染患者起病急，進(jìn)展快，容易出現(xiàn)血行播散型肺結(jié)核，甚至出現(xiàn)結(jié)核性腦膜炎、骨髓結(jié)核，此類患者以發(fā)熱、體重下降、全身酸痛、氣促、腹痛、腹瀉更多見[24]。由于免疫應(yīng)答缺陷，HIV/AIDS合并肺結(jié)核感染者尤其是晚期AIDS患者的肺結(jié)核臨床特征不典型。結(jié)核中毒癥狀常常是艾滋病患者的首發(fā)癥狀[25]。相關(guān)研究指出，綜合患者臨床表現(xiàn)并最終確診結(jié)核病的特異性為50%，敏感性為79%[26]。

4 PPD試驗(yàn)檢查

5 實(shí)驗(yàn)室檢查方面

在HIV/AIDS合并肺結(jié)核的患者中，被巨噬細(xì)胞吞噬后的結(jié)核分枝桿菌，抗酸性出現(xiàn)減弱甚至消失，抗酸涂片可出現(xiàn)陰性結(jié)果[32]；且大多數(shù)艾滋病合并肺結(jié)核患者無痰或少痰，容易延誤診斷，并導(dǎo)致治療延遲。目前，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，缺點(diǎn)為耗時(shí)較長，培養(yǎng)時(shí)間為42 d，液體培養(yǎng)系統(tǒng)能在1～2周內(nèi)檢測出分枝桿菌生長，使得結(jié)核病診斷效率提高了10%[33],分枝桿菌培養(yǎng)液體管培養(yǎng)法(MGIT)在HIV/MTB雙重感染患者中的敏感性更高[34]。HIV/MTB雙重感染者的免疫功能低下，TB-Ab陽性率低。

6 γ-干擾素釋放試驗(yàn)

γ-干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assays，IGRAs)是疾控中心作為篩查和診斷結(jié)核感染的主要方法之一[35]，IGRAs不受卡介苗的影響，不引起免疫記憶反應(yīng)，其敏感性和特異性均高于PPD試驗(yàn)[36]。通過檢測特異效應(yīng)T淋巴細(xì)胞在結(jié)核特異性抗原刺激之后產(chǎn)生和釋放的INF-γ來判斷是否存在結(jié)核感染[37，38]。IGRAs技術(shù)主要有兩種方法，即酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)和酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(TSPOT.TB)。ELISA主要通過測定記憶T細(xì)胞再次受到結(jié)核特異性抗原刺激后釋放的IFN-γ量來判定受試者是否感染結(jié)核分枝桿菌；TSPOT.TB主要測定在結(jié)核特異性抗原刺激下，計(jì)算T淋巴細(xì)胞數(shù)量判斷是否感染結(jié)核；結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)(TSPOT.TB)試驗(yàn)特異性較高，尤其當(dāng)抗原A孔和B孔斑點(diǎn)數(shù)均>20時(shí),強(qiáng)烈支持存在結(jié)核感染，但敏感性相對較低[39]。TSPOT.TB的特異性85.0%～100.0%，而對于HIV感染、使用免疫抑制劑、腫瘤放化療患者，該試驗(yàn)的敏感性和特異性下降至67.0%[40]，HIV感染和免疫力低下者假陰性率偏高。T-SPOT.TB不受患者是否排菌、排菌類型及排菌量影響，可作為結(jié)核病早期診斷的有效的檢查手段，但不能作為確診或排除活動(dòng)性結(jié)核的依據(jù)，而在免疫缺陷患者中，γ干擾素釋放試驗(yàn)的診斷價(jià)值還需更多的多中心研究證實(shí)[41]。

7 分子診斷技術(shù)

結(jié)核分枝桿菌DNA檢測+利福平耐藥基因檢測(GeneXpert MTB/RIF)為一體化定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)體外診斷技術(shù)，痰GeneXpert MTB檢查僅需每毫升痰液中含10～100個(gè)菌即可檢出[42],僅需120 min就可以檢測出結(jié)核分枝桿菌感染及是否出現(xiàn)利福平耐藥[43]，能篩查HIV合并肺結(jié)核感染，并為早期診斷提供依據(jù)。GeneXpert MTB/RIF比痰涂片找抗酸桿菌、TB-Ab、痰培養(yǎng)及T-SPOT.TB檢測相比更方便、快速，具有敏感性、特異性高的特點(diǎn),作為臨床診斷HIV/MTB雙重感染的有效方法，能為雙重感染患者治療提供更充足的時(shí)間。有學(xué)者研究指出HIV合并肺結(jié)核組痰GeneXpert MTB檢查陽性率、敏感性明顯高于痰涂片，有利于早期診斷HIV/MTB雙重感染[44]。虞忻等[45]統(tǒng)計(jì)資料顯示GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥的敏感度分別為75.9%和66.7%,特異度分別為82.8%和100.0%，提示GeneXpert MTB/RIF比傳統(tǒng)方法明顯提高檢測效能，孫秀華等[32]研究指出，GeneXpert MTB/RIF檢測利福平耐藥的敏感度為88.9%,特異度為100%,陽性預(yù)測值為100%,陰性預(yù)測值為96.7%；為臨床診斷及選擇耐藥結(jié)核治療方案提供更有價(jià)值參考。

8 影像學(xué)特點(diǎn)

9 HIV/AIDS合并肺結(jié)核的藥物治療