舍曲林聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對青少年強(qiáng)迫癥患者血清IL-2、IL-6、BDNF濃度的影響

谷叢欣 范彥蓉 王俊霞 李素水 孫志剛

強(qiáng)迫癥是精神科常見的精神障礙，是一種以反復(fù)出現(xiàn)的強(qiáng)迫觀念、強(qiáng)迫沖動或強(qiáng)迫行為等為主要臨床表現(xiàn)的精神疾病。多數(shù)患者認(rèn)為這些觀念和行為沒有必要或不正常，違反了自己的意愿，無法擺脫，伴有焦慮和痛苦體驗。強(qiáng)迫癥癥狀復(fù)雜化，病程遷延，慢性化，致殘率高，社會功能受損嚴(yán)重。起病于童年與青少年的強(qiáng)迫癥稱為兒童青少年強(qiáng)迫癥，有專家認(rèn)為是強(qiáng)迫癥的一個亞型，跟環(huán)境因素和遺傳因素相互作用有關(guān)，估計兒童青少年中的患病率為0.25%～4%，如果不系統(tǒng)治療，強(qiáng)迫癥狀將時好時壞，通常會發(fā)展為慢性病程，并在家庭、學(xué)校和社會等多個領(lǐng)域造成明顯的功能障礙[1]。另據(jù)報道兒童青少年OCD的預(yù)后與發(fā)病年齡、個性特征、是否共病其他精神障礙、心理社會因素、家族史陽性和科學(xué)治療等因素密切相關(guān)[2]。目前，最常用的有效治療兒童青少年OCD方法有認(rèn)知行為治療、暴露反應(yīng)預(yù)防(exposure and response prevention)、家庭心理治療和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs)等，嚴(yán)重的難治性病例多采用心理治療和藥物相結(jié)合的治療方法，但仍有一些患者治療效果和預(yù)后不理想，急需探索新的安全有效的綜合干預(yù)方法，全面改善兒童青少年OCD的預(yù)后[2-4]。研究表明，rTMS廣泛應(yīng)用于精神科的治療。有研究報道rTMS對抑郁癥、精神分裂癥、失眠癥和焦慮障礙等精神疾病均有較好的療效[5-8]。rTMS治療精神疾病的理論基礎(chǔ)是通過強(qiáng)性電流于線圈中產(chǎn)生磁場，以電流互換方式使能量無衰減地穿過顱骨進(jìn)入大腦皮層，并在相應(yīng)部位產(chǎn)生微小電流，改變腦局部電流活動；另外，腦部神經(jīng)電活動可受外源性磁場的影響而發(fā)生改變，使大腦皮層神經(jīng)元的可塑性和興奮性發(fā)生改變，通過不同頻率刺激調(diào)節(jié)大腦皮層產(chǎn)生抑制或興奮作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路活性，從而對神經(jīng)精神疾病起到治療作用。本課題的另一部分內(nèi)容是舍曲林聯(lián)合rTMS治療青少年OCD臨床療效研究已完成，發(fā)現(xiàn)rTMS能顯著提高青少年OCD的臨床療效，且安全性高，值得廣泛應(yīng)用和推廣[9]。還有研究顯示，OCD患者存在血清免疫學(xué)改變，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子的異常，其異常導(dǎo)致機(jī)體慢性炎性反應(yīng)，繼而出現(xiàn)特殊腦區(qū)的功能異常可能與OCD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[10-13]。但是，青少年OCD患者相關(guān)血清免疫學(xué)改變的研究較少，結(jié)論也不盡一致[14-16]。為了進(jìn)一步探討rTMS有效治療青少年OCD的理論機(jī)制，本文對青少年OCD患者治療前后的血清IL-2、IL-6和BDNF濃度進(jìn)行了研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市第八醫(yī)院自2016年9月至2017年8月收治的青少年OCD患者為研究對象。最終入組76例青少年OCD患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組38例，男23例，女15例；年齡12～18歲，平均年齡(15.22±1.32)歲；病程為3～60個月，平均病程(24.35±11.31)月；病情嚴(yán)重程度應(yīng)用Y-BOCS評定，治療前平均總得分為(28.61±7.39)分。對照組38例，男22例，女16例；年齡12～17歲，平均年齡(14.93±1.25)歲；病程3～60月，平均病程(25.47±10.34)月；治療前Y-BOCS平均總得分為(28.59±6.94)分。2組入組時，年齡、性別比、平均病程和病情嚴(yán)重程度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡12～18歲；②符合《國際疾病分類》第十版(International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD-10)精神與行為障礙分類中關(guān)于OCD診斷標(biāo)準(zhǔn)[17]；③Y-BOCS總分≥16分；入組前3個月內(nèi)無伴有抑郁癥或其他精神疾??；④未使用過精神類藥物或可能影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物；⑤血常規(guī)、肝、腎功能正常，心電圖正常；⑥本次研究得到本院倫理委員會批準(zhǔn)與實施，患者及家屬知情并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性O(shè)CD；②腦器質(zhì)性疾病史、嚴(yán)重軀體疾病史、2周內(nèi)有感染病史等；③不合作或無法完成測試者。

1.3 方法

1.3.1 服藥方法與rTMS實施:2組患者均口服鹽酸舍曲林(輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10980141)，初始劑量50 mg/d，2周內(nèi)調(diào)整至100 mg/d，1次/d。觀察組給予rTMS進(jìn)行治療，采用英國Magstim公司生產(chǎn)的Rapid 2型滋場治療儀，刺激強(qiáng)度80%運動閾值，頻率10 Hz，每序列刺激時間4 s，序列間隔56 s，每天連續(xù)20個序列，將直徑為70 mm的8字型線圈固定于左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)區(qū)，與頭皮表面相切；對照組給予rTMS偽刺激，8字型線圈放置與顱骨垂直，產(chǎn)生無效刺激。rTMS治療1次/d，共2個療程，10 d為1個療程，周六、日休息，療程中間間隔2周。

1.3.2 量表評定和血清IL-2、IL-6、BDNF濃度測定治療前及治療4周、6周后應(yīng)用Y-BOCS評定強(qiáng)迫癥狀。抽取治療前及治療6周結(jié)束后清晨8∶00～10∶00，至少空腹10 h的肘靜脈血5 ml，置入20 U/ml肝素抗凝試管中混勻，血樣靜置后以3 000 r/min離心提取血清，-80℃冰箱保存，樣本收集結(jié)束后采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)測定血清IL-2、IL-6、BDNF濃度，試劑盒由上海時代生物技術(shù)有限公司提供，操作過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 治療前后2組Y-BOCS評分比較 2組患者治療前Y-BOCS評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。治療4周后，2組Y-BOCS評分逐漸降低，而且觀察組的Y-BOCS量表評分較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療6周后Y-BOCS評分較對照組下降更為顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后YB-OBS評分比較 n=38,分,

2.2 治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度比較 觀察組治療前后IL-6差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.57，P=0.01)，而IL-2和BDNF差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.78和1.74，P均>0.05)。對照組治療前后IL-6差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.06，P<0.05)，而IL-2和BDNF差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組與對照組之間相比，治療前2組IL-2、IL-6和BDNF濃度均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；治療結(jié)束后觀察組IL-6濃度顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.13，P<0.05)；而IL-2和BDNF治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度比較

2.3 治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度差值與病情變化的相關(guān)性 Pearson法相關(guān)性比較顯示，治療前后IL-6濃度差值與Y-BOCS變化呈正相關(guān)(P<0.05)，而IL-2和BDNF濃度差值與Y-BOCS變化無顯著相關(guān)性。見表3。

表3 治療前后血清IL-2、IL-6、BDNF濃度差值與Y-BOCS前后評分差值的相關(guān)系數(shù) n=76

3 討論

青少年是人的一生個體心理發(fā)育的重要階段，同時也容易伴發(fā)各類精神障礙。強(qiáng)迫癥是青少年精神障礙常見疾病之一，強(qiáng)迫癥有兩個發(fā)病高峰期，一個是青少年前期，另一個是成年早期。青少年強(qiáng)迫癥跟遺傳因素、神經(jīng)生物學(xué)異常、人格特點、心理社會學(xué)因素等共同作用的結(jié)果。強(qiáng)迫癥常伴有抽動障礙、破壞沖動行為和智力發(fā)育障礙，不僅存在治療難度較大，還伴有高復(fù)發(fā)率的風(fēng)險。而且臨床觀察急性期治療效果好的患者，在治療維持期如果遭遇不良的生活事件時，也可能因性格特征和偏差的認(rèn)知導(dǎo)致強(qiáng)迫癥波動或再次復(fù)發(fā)，預(yù)后較差[2,18]。因此，探討有效的治療方法以及可能的理論機(jī)制對青少年強(qiáng)迫癥的預(yù)后有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，與單純舍曲林組對比，rTMS聯(lián)合舍曲林治療青少年OCD有較好的臨床療效，治療第4周后Y-BOCS量表總評分顯著性下降(P<0.01)，治療結(jié)束時下降更為明顯(P<0.001)，且安全性高，表明rTMS具有抗強(qiáng)迫效應(yīng)。分析提高臨床療效的可能原因，OCD的發(fā)生與腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)失衡相關(guān)，主要表現(xiàn)為5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)功能紊亂，舍曲林為選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)，能夠降低5-HT神經(jīng)遠(yuǎn)端突觸前膜自身受體的敏感性，抑制神經(jīng)元對5-HT的攝取，使突觸間隙5-HT含量增加，增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT受體功能，有效改善OCD癥狀[19]。功能影像學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)，OCD患者前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)抑制功能減弱，血流發(fā)生異常，其功能與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，推測給予OCD患者前額葉部位實施rTMS治療，通過降低興奮性而達(dá)到抗強(qiáng)迫作用[20]。rTMS作為新型物理療法，通過強(qiáng)性電流于線圈中產(chǎn)生磁場，以電流互換方式使能量無衰減地穿過顱骨進(jìn)入大腦皮層，在相應(yīng)部位產(chǎn)生微小電流，達(dá)到改變局部電流活動的目的，也提高抗強(qiáng)迫效果[21]。因此，rTMS聯(lián)合舍曲林對青少年OCD具有較好的抗強(qiáng)迫作用，本研究結(jié)果支持上述理論。

本研究通過測定治療前后血清IL-2、IL-6和BDNF濃度進(jìn)一步探討rTMS治療青少年OCD的理論機(jī)制。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，(1)2組治療前后比較，血清IL-6濃度變化均有顯著性意義，而IL-2和BDNF濃度差異不顯著；(2)與對照組相比，觀察組IL-6濃度下降更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；(3)相關(guān)性分析顯示，IL-6治療前后的濃度變化與青少年OCD患者的病情呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。本研究結(jié)果表明rTMS聯(lián)合舍曲林治療有顯著的抗強(qiáng)迫效應(yīng)，其效應(yīng)與血清IL-6濃度變化有關(guān)，而與IL-2和BDNF濃度無關(guān)，進(jìn)一步豐富了強(qiáng)迫癥的病理學(xué)機(jī)制，即青少年強(qiáng)迫癥的發(fā)生可能與血清IL-6濃度改變有關(guān)。Karagüzel等[11]對成年強(qiáng)迫癥認(rèn)知功能的研究表明其認(rèn)知功能受損與IL-6等細(xì)胞因子的水平改變有關(guān)。Esawy等[12]研究認(rèn)為IL-6/IL-10比值對診斷強(qiáng)迫癥以及評估病情的嚴(yán)重程度有重要意義，血清IL-6水平越高，對OCD診斷越有價值，IL-6/IL-10比值對OCD診斷的敏感性為86.7%，特異性為90%，提示機(jī)體免疫活化參與了強(qiáng)迫癥的病理學(xué)機(jī)制，這些研究結(jié)果均支持本文研究結(jié)論。IL-6是一種多功能細(xì)胞因子，在防御系統(tǒng)和應(yīng)激反應(yīng)中起重要作用，有人認(rèn)為IL-6水平升高可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸活動過度及5-HT代謝障礙，與強(qiáng)迫行為的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[5,22]。Simsek等[23]研究發(fā)現(xiàn)兒童OCD患者血清IL-2水平顯著升高，認(rèn)為自身免疫力參與了疾病的發(fā)生與發(fā)展。也有研究認(rèn)為血清BDNF濃度與強(qiáng)迫癥有關(guān)，提高血清BDNF濃度有助于改善強(qiáng)迫癥癥狀[22]，但是本文研究未發(fā)現(xiàn)血清IL-2和BDNF濃度改變與青少年OCD之間有關(guān)，應(yīng)用rTMS治療前后二者濃度均無顯著性變化，可能與本研究選擇的樣本年齡、病程以及病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究。

綜上所述，rTMS聯(lián)合舍曲林治療青少年OCD，能有效改善青少年OCD患者的臨床癥狀，rTMS能提高舍曲林的抗強(qiáng)迫效果，其理論機(jī)制可能與有效調(diào)節(jié)血清IL-6水平有關(guān)。