毓麟珠聯(lián)合鹿胎膏治療卵巢低反應性不孕癥及對妊娠結局的影響

高文金

卵巢低反應(POR)是指卵泡反應異常，導致卵巢在輔助生殖治療(ART)刺激后回收的卵的質(zhì)量和數(shù)量下降，其危險因素主要有年齡、基礎卵泡刺激素(bFSH)、肛門卵泡計數(shù)(AFC)和促卵泡液素(FSH)/促黃體生成素(LH)比例[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，盡管輔助生殖技術取得了巨大進步，但是POR仍然被認為是生殖醫(yī)學中最具挑戰(zhàn)性的任務之一，采用脫氫表雄酮(DHEA)，生長激素(GH)和輔酶Q10(CoQ10)輔助治療的受控卵巢刺激方案在實現(xiàn)妊娠方面表現(xiàn)出更好的臨床結果，并且促排卵所需的促性腺激素劑量更低[3]。如何積極改善 POR患者的卵巢反應性，增加妊娠率，減少流產(chǎn)率，已成為國內(nèi)外輔助生殖領域中亟待解決的瓶頸問題。毓麟珠出自《景岳全書》，本方由“人參、土白術、茯苓、炙甘草、當歸、熟地黃、酒白芍、川芎、菟絲子、酒杜仲、鹿角霜、川椒”組成[4]。主治婦人氣血俱虛，經(jīng)脈不調(diào)，或斷續(xù)，或帶濁，或腹痛，或腰酸，或飲食不甘，瘦弱不孕。鹿胎膏主要成分為鹿胎粉(或仔鹿粉)、阿膠、紅參、當歸、益母草、熟地黃等，其中鹿胎粉具有補精血、返少陽的作用[5]，主治補氣養(yǎng)血，調(diào)經(jīng)散寒。用于氣血不足，虛弱消瘦，月經(jīng)不調(diào)，行經(jīng)腹痛，寒濕帶下。本文將毓麟珠加減與鹿胎膏聯(lián)合治療用于卵巢低反應性不孕，通過觀察排卵率、子宮內(nèi)膜厚度變化、妊娠率、流產(chǎn)率，從而增加臨床治療效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月至2018年10月就診于本院生殖門診符合POR診斷標準的患者86例，隨機分成治療組和對照組，每組43例。毓麟珠加減鹿胎膏為治療組(A組)，黃體期戊酸雌二醇片預處理為對照組(B組)。2組患者年齡、體重指數(shù)(BMI)、不孕年限、竇卵泡計數(shù)(AFC)、抗苗勒管激素(AMH)、FSH、單個成熟卵泡雌二醇(E2)、子宮內(nèi)膜動脈血流指數(shù)(RI)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 診斷標準

1.2.1 不孕癥診斷標準:育齡夫婦同居>1年，性生活正常，未采取避孕措施而未能懷孕，或因各種因素導致的配子運輸障礙者，如雙側(cè)輸卵管梗阻、雙側(cè)輸卵管缺如、輸卵管絕育術后等。

1.2.2 POR:按照2011年歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)推薦診斷標準進行判定。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準：①陰道B超監(jiān)測示無器質(zhì)性病變；②近3個月未使用任何雌孕激素者；③中醫(yī)辨證腎氣血虛型；④卵巢儲備下降，AFC<5～7個。

1.3.2 排除標準：①男方原因?qū)е虏辉校虎谕瑫r合并有多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能異常、腎上腺皮質(zhì)腫瘤、高泌乳素血癥等；③合并其他性質(zhì)的卵巢腫瘤或卵巢手術史；④合并染色體異?；蜻z傳性疾病；⑤無隨訪條件者：⑥存在宮腔粘連、子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤等宮腔因素不孕者。

1.4 治療方法

1.4.1 A組：從計劃監(jiān)測前1周期月經(jīng)第1天服用毓麟珠(人參、白術、茯苓、芍藥、川芎、灸甘草、當歸、熟地、菟絲子、杜仲、鹿角霜、川椒、紫石英)，1劑/d，同時服用鹿胎膏(吉林鹿王藥業(yè))用黃酒烊化后，2次/d、每次10 g。

1.4.2 B組：從月經(jīng)前1周期第21天口服戊酸雌二醇片(補佳樂，法國Delpharm Lille S.A.S)2 mg,2次/d,到人絨毛膜促性腺激素(hCG)注射日。

1.5 觀測指標 (1)治療前、治療3個療程后排卵率、子宮內(nèi)膜厚度和A型內(nèi)膜比例；(2)治療前、治療3個療程后卵巢儲備功能相關指標(AFC、AMH、FSH、E2)和RI水平；(3)2組變化妊娠率和流產(chǎn)率,治療后2組患者的差異，及中醫(yī)證候的比較。

1.6 中醫(yī)證候評分標準 (1)月經(jīng)量少：正常、偏少、少于既往一半、明顯少于既往或點滴出血；(2)腰膝酸軟：無、累后腰膝發(fā)酸，活動后偶有發(fā)生、活動后常發(fā)生腰膝發(fā)酸、腰酸欲折，膝軟站立困難；(3)畏寒肢冷：無、偶有發(fā)冷自覺肢涼、畏寒較多，觸四肢皮溫下降、自覺冷多，四肢皮溫下降，伴有發(fā)紺；(4)煩躁易怒：無、心煩偶燥、心煩急躁，遇事易怒、煩躁易怒，不能自止；(5)潮熱面紅：無、輕微面紅汗出、明顯面紅忽然大汗、面赤如妝頻繁大汗；(6)失眠多夢：無、偶有失眠，多夢、每天失眠，多夢、整夜不能入眠,需藥物才能入睡；(7)神疲乏力：無、偶有疲乏、常有神疲乏力、神疲乏力持續(xù)存在不能緩解；(8)頭昏耳鳴：無、偶有發(fā)生，不影響正常生活、時有發(fā)生，影響生活、頻繁出現(xiàn)不能緩解。注：(1)以正常、輕、中、重記3、2、1、0、分；(2)(3)(4)(7)(8)分別以無、輕、中、重記0、2、4、6、分；(5)(6)分別以無、輕、中、重記0、3、6、9、分。

2 結果

2.1 2組周期排卵率、內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜比例比較 與B組各指標比較A組排卵率、內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜比例均高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組周期排卵率、內(nèi)膜厚度及A型內(nèi)膜比例 n=43

2.2 2組治療前后卵巢儲備功能及RI水平比較 B組治療后AFC、E2、FSH、AMH、RI與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，A組治療后E2、AMH水平高于治療前，RI水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。B組治療后E2、AMH水平低于A組，RI水平高于A組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后卵巢儲備功能及RI水平比較

2.3 2組治療后中醫(yī)證候評分比較 A組服藥后月經(jīng)量少、腰膝酸軟、畏寒肢冷、煩躁易怒癥狀評分較前顯著改善，且明顯低于B組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前后潮熱面紅、失眠多夢、神疲乏力、頭暈耳鳴的癥狀評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組治療前后中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)證候評分比較 n=43,分,

2.4 2組治療后妊娠結局比較 治療后A組妊娠率高于B組，流產(chǎn)率低于B組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組治療后妊娠結局比較 n=43，例(%)

3 討論

POR是女性的高發(fā)病率疾病，會導致體外受精失敗。對于患有POR的女性，已經(jīng)提出了多種治療方案，以改善其卵巢反應，但效果不明顯。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，其中定坤丸和針灸治療POR取得了一定的效果，但目前尚無關于使用DKP配方改善預后低的女性IVF-ET概念臨床結果的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗。本研究采用毓麟珠加減與鹿胎膏聯(lián)合治療用于卵巢低反應性不孕，取得了良好的效果。

鄭瑞君等[8]采用毓麟珠原方加丹參、澤蘭、桂枝，治療卵巢低反應不孕患者42例，治療3個周期后，進入控制性超排卵周期，結果顯示，治療組患者3個周期后促排卵藥物應用天數(shù)和劑量比治療前明顯減少(P<0.05)；治療組患者妊娠率23.8%。毓麟珠以八珍湯為基礎，加人菟絲子、杜仲、鹿角霜等溫腎助陽暖宮，調(diào)補沖任之品；川椒專入督脈，溫腎補火；川牛膝活血通經(jīng)，功專于下。

已有的研究發(fā)現(xiàn)，補腎健脾養(yǎng)血中藥可改善P0R患者卵巢功能，提高卵巢對促排卵藥的反應性，從而增加妊娠率，并可顯著改善臨床癥狀[9]。卵巢低反應主要以養(yǎng)血、補腎、健脾的治療原則為主。研究發(fā)現(xiàn)，補腎中藥含藥血清能增強甾體激素的分泌功能，明顯促進卵巢顆粒細胞的增殖，該作用可能通過增強胰島素一號增長因子基因,抑制素B的表達，從內(nèi)分泌和自分泌兩條途徑調(diào)節(jié)卵巢功能實現(xiàn)的[10]。薛輝[11]認為補腎中藥提高卵泡液和子宮內(nèi)膜中轉(zhuǎn)化生長因子β1蛋自、血管內(nèi)皮生長因子的水平，從而提高P0R患者的妊娠率。研究發(fā)現(xiàn)補腎中藥可明顯降低過高的基礎FSH水平，能降低過高的基礎E2，升高過低的基礎E2，對于基礎E2具有雙向調(diào)節(jié)作用，并能明顯改善POR患者的腎陰虛癥狀，可以同時增加月經(jīng)周期第2～3天基礎竇卵泡的數(shù)目與補充脫氫表雄酮療效[12]，本研究經(jīng)治療后基礎竇卵泡數(shù)(AFC)、FSH、AMH無明顯變化，可能缺乏大樣本數(shù)據(jù)調(diào)查；經(jīng)治療后血清E2值有所提高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),子宮動脈血流阻力指數(shù)RI有所改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究在觀察補腎疏肝和血法對不同年齡段POR患者卵巢功能改善的情況時發(fā)現(xiàn)，在相同用藥時間內(nèi)補腎疏肝和血中藥對年輕患者卵巢功能改善明顯，對于高齡者療效較差[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，A組排卵率、內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜比例均高于B組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組服藥后月經(jīng)量少、腰膝酸軟、畏寒肢冷、煩躁易怒癥狀評分較前顯著改善，且明顯低于B組治療后，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療前后潮熱面紅、失眠多夢、神疲乏力、頭暈耳鳴的癥狀評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。B組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后A組妊娠率高于B組，流產(chǎn)率低于B組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。提示毓麟珠加減聯(lián)合鹿胎膏治療不但能增加子宮內(nèi)膜的厚度，還利于增加 A 型子宮內(nèi)膜類型，為胚胎提供最佳著床環(huán)境。其機制與調(diào)暢氣血、去瘀生新密切相關，若瘀阻沖任，壅塞胞宮，氣血運行障礙而子宮內(nèi)膜氤氳之狀不足。毓麟珠加減針對本病腎虛血瘀的病機特點，去除滋膩而不利化瘀的鹿角霜，而加辛而微溫之雞血藤、益母草活血祛瘀通經(jīng)，意在補中有化，而攻不傷正。通過去瘀生新，推動子宮內(nèi)膜重新構建，為胚胎著床提供最適宜的內(nèi)膜環(huán)境。毓麟珠加減聯(lián)合鹿胎膏治療能夠促進患者卵泡的發(fā)育和排卵。卵子的排出需要腎陽的推動、肝臟的舒暢條達、氣血沖任的交通共同完成，而毓麟珠加減兼顧腎、肝、脾三臟的臟腑機能，著眼于沖任的調(diào)補鞏固，完成對患者血清性激素水平的改善，內(nèi)分泌環(huán)境、卵巢局部微環(huán)境的糾正，從而調(diào)整卵泡發(fā)育成熟，促進卵子的排出，提高排卵率。

現(xiàn)代藥理研究證實：補腎中藥具有內(nèi)分泌激素樣作用，能夠促使下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)功能得以改善[14]；補腎藥菟絲子、鹿角、杜仲既能提高雌激素水平也能增加了子宮內(nèi)膜雌激素受體的活力，且有促進內(nèi)生殖器血液循環(huán)的作用，豐富子宮卵巢血液供應，提高子宮卵巢的代謝，使子宮局部雌激素水平提高[15]，改善子宮卵巢的組織營養(yǎng)，改善子宮內(nèi)膜厚度，增加子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率；活血藥能改善患者的循環(huán)與微循環(huán)，增加卵巢血流量，從而誘發(fā)成熟卵泡排卵及促進黃體發(fā)育[16，17]，可以降低流產(chǎn)率；活血化瘀的丹參、澤蘭、川芎有改善循環(huán)的作用，促進增生性病變的轉(zhuǎn)化和吸收，抑制凝血，激活纖溶使盆腔粘連卵巢子宮血運改善[18]。諸藥合用，共奏溫腎養(yǎng)肝、調(diào)經(jīng)助孕之效。

綜上所述，毓麟珠加減與鹿胎膏聯(lián)合治療POR不孕患者，可調(diào)整卵巢對促性腺激素的反應，改善子宮內(nèi)膜的容受性，提高臨床妊娠率，療效滿意，值得在較大范圍推廣。