經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌的療效及其并發(fā)癥預(yù)防

孫 選，陳喜娟

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第989醫(yī)院平頂山醫(yī)療區(qū)感染科，河南 平頂山 467099)

目前，治療原發(fā)性肝癌的首選方法是肝癌切除術(shù)，然而，肝癌切除術(shù)較高的術(shù)后復(fù)發(fā)率限制了其療效[1-2]。隨著介入放射學(xué)的發(fā)展，經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)逐漸在臨床獲得廣泛開展應(yīng)用。其治療原理是通過導(dǎo)管技術(shù)將化療藥物經(jīng)由肝動脈輸送至肝臟供血動脈，實現(xiàn)栓塞及局部化療的作用[3]。TACE是目前非手術(shù)姑息療法的重要手段，對肝癌切除術(shù)后患者進行早期TACE治療能夠有效減少復(fù)發(fā)率[4]。不過，TACE也存在一定的弊端，如術(shù)后肝區(qū)疼痛、感染等[5]。本研究旨在分析TACE的療效及術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)危險因素，以供臨床診治參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2017年1月至2018年1月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第989醫(yī)院平頂山醫(yī)療區(qū)收治的98例原發(fā)性肝癌患者作為研究對象，按照隨機數(shù)表法均分為聯(lián)合組和對照組，每組49例。聯(lián)合組：男30例，女19例；年齡44～78(53.61±5.33)歲；肝功能Child-pugh分級：A級31例，B級18例；腫瘤部位：肝右葉39例，肝左葉10例；最大腫瘤直徑：<30 mm 12例，30～<50 mm 27例，≥50 mm 10例。對照組：男32例，女17例；年齡41～76(53.68±5.49)歲；肝功能Child-pugh分級：A級30例，B級19例；腫瘤部位：肝右葉36例，肝左葉13例；最大腫瘤直徑：<30 mm 15例，30～<50 mm 28例，≥50 mm 6例。2組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：1)所有患者均滿足《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[6]中原發(fā)性肝癌相關(guān)診斷標準，經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為原發(fā)性肝癌；2)肝功能Child-pugh分級為A級、B級；3)未合并心肺等重要臟器病變或功能障礙；4)未發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移；5)預(yù)計生存期>3個月；6)血常規(guī)檢測示血小板計數(shù)>50×109/個/L。排除標準：1)合并嚴重凝血功能障礙；2)近期存在門脈高壓引發(fā)的上消化道出血；3)合并其他部位惡性腫瘤；4)既往有膽系感染、敗血癥、肝膿腫病史；5)存在未控制良好的感染。

1.2 治療方法對照組：采用肝癌切除術(shù)，術(shù)前常規(guī)影像學(xué)探查肝動脈、靜脈及門靜脈，重建圖像，確定肝組織切除面及肝內(nèi)管道比鄰情況，盡可能在切除病灶的同時保留殘肝組織。術(shù)中充分暴露肝內(nèi)膽管及血管，針對實際情況進行快速處理。處理完肝臟斷面后行膽漏檢測，在左肝管分離端處行亞甲藍注射，觀察肝臟受損面情況，降低術(shù)后腹腔膽漏、出血等風(fēng)險。術(shù)后常規(guī)抗感染、還原性谷胱甘肽保肝治療。聯(lián)合組：在對照組肝癌切除術(shù)治療基礎(chǔ)上，在術(shù)后第2～3周行TACE治療。常規(guī)右股部位消毒鋪巾，采用Seldinger經(jīng)由右股動脈穿刺，將5F動脈鞘置入后，5F RH導(dǎo)管送入主動脈成型后有選擇性刺入腹腔動脈干，行數(shù)字減影血管造影，確定腫瘤供血動脈。接著將5F RH導(dǎo)管頭送入腫瘤供血動脈，根據(jù)腫瘤大小多次交替注入化療藥物，包括絲裂霉素(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H33020786，規(guī)格2 mg)10～15 mg，5-氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020593，規(guī)格10 mL:0.25 g)500～800 mg，吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930105，規(guī)格10 mg)20～40 mg，然后注入吡柔比星、明膠海綿及碘化油混合乳液栓塞腫瘤動脈。術(shù)后給予保肝治療，根據(jù)患者具體情況，可間隔4周后再次行TACE治療。2組患者均通過復(fù)查、電話回訪等進行為期2 a的隨訪。

1.3 觀察指標近期療效根據(jù)改良實體腫瘤近期療效評價標準[7]，在術(shù)后1個月進行評價。完全緩解：目標病灶完全壞死，復(fù)查腹部CT可見所有腫瘤動脈期增強顯影消失；部分緩解：目標病灶部分壞死，腫瘤直徑綜合縮小超過30%；疾病進展：目標病灶直徑增加超過20%或發(fā)現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定：目標病灶直徑縮小但未達到部分緩解，直徑增加但未達到疾病進展。以完全緩解+部分緩解計算總有效率。肝功能：分別在術(shù)前、術(shù)后1個月采用全自動生化分析儀檢測2組肝功能指標變化，包括總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)及前清蛋白(prealbumin，PA)水平。復(fù)發(fā)率與生存率：統(tǒng)計2組2 a隨訪期間的腫瘤復(fù)發(fā)情況及生存情況。并發(fā)癥：統(tǒng)計及記錄2組并發(fā)癥發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、感染及膽囊炎等。

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較聯(lián)合組總有效率為93.88%(46/49)，明顯高于對照組的65.31%(32/49)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.617，P=0.001)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較 n(%)

2.2 2組患者肝功能比較聯(lián)合組術(shù)前血清TBIL、ALT、AST、PA水平分別為(53.46±12.43)μmol/L、(75.33±24.66)u/L、(88.61±26.49)u/L、(105.28±20.36)mg/L，對照組分別為(53.52±11.77)μmol/L、(75.27±24.94)u/L、(88.39±26.60)u/L、(105.44±21.57)mg/L，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.025，P=0.981；t=0.012，P=0.991；t=0.041，P=0.967；t=0.038，P=0.970)。聯(lián)合組術(shù)后1個月血清TBIL、ALT、AST水平[(25.38±8.15)μmol/L、(37.96±12.24)u/L、(38.14±11.78)u/L、(176.31±23.55)mg/L]均低于術(shù)前，而血清PA水平高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=13.224，P<0.001；t=9.502，P<0.001；t=12.186，P<0.001；t=15.972，P<0.001)。對照組術(shù)后1個月血清TBIL、ALT、AST水平[(38.32±8.81)μmol/L、(48.01±12.30)u/L、(50.22±13.27)u/L]均低于術(shù)前，而血清PA水平[(157.01±24.16)mg/L]高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.237，P<0.001；t=6.862，P<0.001；t=8.988，P<0.001；t=11.146，P<0.001)。聯(lián)合組術(shù)后1個月血清TBIL、ALT、AST水平均顯著低于對照組，而血清PA水平顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.083，P<0.001；t=4.054，P<0.001；t=4.765，P<0.001；t=4.004，P<0.001)。

2.3 2組患者復(fù)發(fā)率、生存率比較聯(lián)合組復(fù)發(fā)率為6.12%(3/49)，明顯低于對照組的22.45%(11/49)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.083，P=0.043)。聯(lián)合組24個月生存率為71.43%，明顯高于對照組的51.02%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.298，P=0.038)。見表2。

表2 2組患者復(fù)發(fā)率、生存率比較 n(%)

2.4 2組患者并發(fā)癥比較聯(lián)合組和對照組主要并發(fā)癥均為惡心嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、感染、膽囊炎，總發(fā)生率分別為38.78%(19/49)、34.69%(17/49)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.176，P=0.675)。見表3。

表3 2組患者并發(fā)癥比較 n(%)

2.5 并發(fā)癥影響因素分析結(jié)果單因素分析顯示，年齡、肝功能Child-Pugh分級對并發(fā)癥發(fā)生率有顯著影響(χ2=11.031，P=0.001；χ2=13.209，P<0.001)。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、Child-Pugh分級是并發(fā)癥發(fā)生的主要影響因素(OR=4.879，95%CI=1.021～23.315，P=0.002；OR=11.508，95%CI=2.500～52.976，P=0.002)。見表4、5。

表4 影響原發(fā)性肝癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的單因素分析結(jié)果 n(%)

3 討論

TACE通過將微導(dǎo)管刺入腫瘤動脈，既可以注射栓塞劑阻斷腫瘤供血動脈，又能夠注射化療藥物靶向治療病灶，且通過造影觀察到微小病灶并予以靶向治療，減少對正常肝細胞的影響，減輕治療痛苦的同時也降低了原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)率[8-9]。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率明顯高于對照組，同時，聯(lián)合組的TBIL、ALT、AST水平顯著低于對照組，PA顯著高于對照組，提示聯(lián)合TACE后肝功能恢復(fù)更好。也有研究認為，TACE對肝功能存在一定影響，臨床表現(xiàn)包括黃疸、乏力、腹水甚至肝性腦病等[10]。造成這一差異的原因可能是由于本研究選取的病例均處在肝功能Child-pugh分級A、B級，未達到重癥，并且是術(shù)后1個月才行肝功能檢查，已有效清除病灶，患者各項指標逐漸進入恢復(fù)期，因此，肝功能明顯改善。進一步對復(fù)發(fā)率、生存率進行分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，24個月生存率明顯高于對照組，提示聯(lián)合TACE能更有效減少術(shù)后復(fù)發(fā)，從而延長了患者生存期。分析原因，這可能與TACE能夠有效影響腫瘤生長微環(huán)境、抑制腫瘤細胞生長，控制未能切除干凈的微小病灶的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移有著密切關(guān)系[11]。

表5 影響原發(fā)性肝癌術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

以往的研究[12-13]更關(guān)注TACE的療效，而對其術(shù)后并發(fā)癥及影響因素的研究并不多見。而了解TACE術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展情況，明確其影響因素，是減少術(shù)后并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量的必要途徑。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者出現(xiàn)了惡心嘔吐、發(fā)熱、肝區(qū)疼痛、感染及膽囊炎等術(shù)后并發(fā)癥，其總發(fā)生率與對照組無顯著差異。通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、肝功能Child-Pugh分級對并發(fā)癥發(fā)生率有顯著影響，進一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、肝功能Child-Pugh分級是并發(fā)癥發(fā)生的主要影響因素。提示高齡、肝功能Child-Pugh分級更高的患者更容易發(fā)生TACE術(shù)后并發(fā)癥。不過，由于本研究未納入肝功能Child-Pugh分級C級患者，研究結(jié)果可能存在一定的偏移，后續(xù)研究應(yīng)考慮納入所有分級患者。

綜上所述，采用TACE對肝癌切除術(shù)后的原發(fā)性肝癌患者進一步治療，能夠有效改善其臨床療效，減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長生存期；年齡和肝功能Child-Pugh分級等因素可影響患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，應(yīng)給予高齡和更高分級原發(fā)性肝癌患者更多術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防措施。