多種油脂肪乳對肝門部膽管癌術(shù)后患者炎癥反應(yīng)及凝血功能的影響

段希斌，李學(xué)民，王忠振，趙 楠，段 飛

(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院肝膽胰外科，河南 鄭州 450007)

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)是原發(fā)于肝內(nèi)外膽管系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，約占所有類型膽管癌的40%～60%[1]。HCCA起病隱匿，易發(fā)生黃疸，致肝功能損傷，凝血功能障礙和化膿性膽管炎等[2-3]。HCCA患者常伴營養(yǎng)不良，術(shù)后易發(fā)生全身炎癥反應(yīng),甚至有死亡風(fēng)險，因此圍手術(shù)期的營養(yǎng)支持治療顯得尤為重要，充分的營養(yǎng)支持能夠降低術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率。魚油及ω-3脂肪酸可通過影響腸道和肝臟Kupffer細胞來影響細胞因子和前列腺素類物質(zhì)的釋放，從而實現(xiàn)改善肝臟功能、減輕炎癥反應(yīng)的目的[4-6]。因此，我們選用富含魚油的ω-3脂肪酸的多種油脂肪乳應(yīng)用于HCCA術(shù)后患者，研究其對術(shù)后炎癥反應(yīng)及凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析2016年4月至2019年4月在鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院因HCCA行根治性手術(shù)治療患者60例，其中男32例、女28例，年齡21～84(61.51±11.67)歲。根據(jù)術(shù)后是否使用多種油脂肪乳分為試驗組(n=30)和對照組(n=30)。

1.2 入選標準納入標準：1)年齡≤85歲；2)術(shù)后病理確診為HCCA；3)患者術(shù)前影像學(xué)未提示轉(zhuǎn)移；4)無嚴重的心、肺、腦等部位疾病及糖尿??；5)術(shù)前肝功能Child-Pugh分級A級或B級；6)術(shù)前一般情況良好。排除標準：1)合并嚴重的心、腦、肺等臟器功能障礙，無法耐受手術(shù)；2)未能嚴格遵醫(yī)囑致研究結(jié)果無效；3)術(shù)后出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，如術(shù)后肝功能衰竭、肝性腦病或靜脈導(dǎo)管感染需拔出深靜脈置管等。

1.3 腸外營養(yǎng)方法術(shù)后第1天起給予2組患者等氮、等熱量的腸外營養(yǎng)液。試驗組應(yīng)用含ω-3脂肪酸的多種油脂肪乳注射液(C6～24)(華瑞制藥有限公司)，對照組應(yīng)用20%中/長鏈脂肪乳注射液(C6～24)(華瑞制藥有限公司)。腸外營養(yǎng)的配置如下：非蛋白熱量104.6 kJ/(kg·d)，氮量0.16 g/(kg·d)，氨基酸1.0 g/(kg·d)，非蛋白熱氮比1501，糖脂提供能量比為64。腸外營養(yǎng)液由我院靜配中心統(tǒng)一配置，靜脈營養(yǎng)支持5 d。其余處理2組相同。

1.4 觀察指標入組患者術(shù)前及術(shù)后第1、3、5、7天晨起留取清晨空腹靜脈血，檢測白細胞(white blood cell,WBC)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)等炎癥反應(yīng)指標及凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)等凝血功能指標，并統(tǒng)計患者術(shù)后住院時間、并發(fā)癥情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 22.0進行統(tǒng)計學(xué)分析；計量資料用±s表示，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、血清白蛋白(albumin,ALB)、術(shù)后住院時間等2組比較用t檢驗，WBC、CRP、TNF-α、IL-6、APTT、PT等2組不同時間點的數(shù)據(jù)比較用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析；計數(shù)資料用百分數(shù)表示，比較用χ2檢驗；檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者基本資料比較2組患者性別、年齡、ALT、ALP、TBIL、ALB、肝功能Child分級、TMN分期等比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.267，P=0.606；t=1.642，P=0.322；t=2.054，P=0.565；t=1.976，P=0.633；t=2.575，P=0.448；t=2.455，P=0.375；χ2=1.667，P=0.197；χ2=0.267，P=0.446)。見表1。

表1 2組患者基本資料比較

2.2 2組患者炎癥反應(yīng)和凝血功能指標比較術(shù)后第1、3、5天，試驗組和對照組WBC、CRP、TNF-α、IL-6均較本組術(shù)前明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。術(shù)后第3、5天，試驗組WBC、CRP、TNF-α、IL-6均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。術(shù)后第1、3、5、7天，試驗組和對照組APTT、PT比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與本組術(shù)前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組患者炎癥反應(yīng)和凝血功能指標比較

2.3 2組患者術(shù)后住院時間及并發(fā)癥比較試驗組術(shù)后住院時間為(13.94±2.71)d，明顯短于對照組的(16.17±2.35)d，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.321,P=0.023)。試驗組術(shù)后發(fā)熱發(fā)生率為20.00%，低于對照組的46.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.800，P=0.028)。2組并發(fā)癥發(fā)生情況比較見表3。

表3 2組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 n(%)

3 討論

HCCA常因膽管梗阻合并黃疸，而70%的梗阻性黃疸患者術(shù)后可出現(xiàn)營養(yǎng)不良[7-8]。對于肝臟手術(shù)后患者，營養(yǎng)不良被認為是一個與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)的重要風(fēng)險因子[9-10]。HCCA根治性手術(shù)因創(chuàng)傷大、時間長以及術(shù)后應(yīng)激狀態(tài)等會加劇術(shù)后的營養(yǎng)不良狀態(tài)，從而影響機體免疫系統(tǒng)功能，刺激肝Kupffer細胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6、類花生酸類物質(zhì)、一氧化氮和其他炎性介質(zhì)，引起全身炎癥反應(yīng)甚至膽源性膿毒血癥發(fā)生[11-13]。如何及時有效加強HCCA患者術(shù)后營養(yǎng)，減輕機體炎癥反應(yīng)，改善免疫功能成為肝膽外科醫(yī)師面臨的重要課題。

早期腸內(nèi)營養(yǎng)有利于腫瘤患者術(shù)后快速康復(fù)[14-15]，但在開始腸內(nèi)營養(yǎng)前的空窗期，輔以腸外營養(yǎng)可提高患者預(yù)后[16]。脂肪乳劑作為腸外營養(yǎng)的重要組成部分，常用的多以ω-6多不飽和脂肪酸和大豆油為主，而ω-6多不飽和脂肪酸可抑制T細胞介導(dǎo)的免疫功能，增加術(shù)后炎癥反應(yīng)和抑制免疫功能。因此選擇合適的營養(yǎng)制劑，對促進患者術(shù)后整體機能的恢復(fù)有著極為重要的作用[17]。多種油脂肪乳是一種均衡型脂肪乳劑，其富含中長鏈ω-3多不飽和脂肪酸的魚油可通過減少前列腺素、血栓素、IL、血小板活化因子的釋放，促進巨噬細胞的吞噬功能，起到減低術(shù)后炎癥反應(yīng)和提高機體免疫作用[18]。多種油脂肪乳中ω-6多不飽和脂肪酸和ω-3多不飽和脂肪酸比例為2.51，其比值符合美國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會的推薦值(2～4)1范圍。多種油脂肪乳中均衡的營配比不僅可以供能，提供必須脂肪酸，也可使促炎和抗炎效應(yīng)達到平衡，對機體起到有益的作用。同時也簡化了營養(yǎng)液的配制流程，減少了靜配所可能發(fā)生的感染。目前越來越多研究[19-20]證實，多種油脂肪乳不僅能改善患者術(shù)后所引起的營養(yǎng)不良，提高機體免疫力，同時還可有效減少術(shù)后炎癥反應(yīng)和并發(fā)癥的發(fā)生。

本研究選取WBC、CRP、TNF-α、IL-6作為HCCA術(shù)后炎癥反應(yīng)的觀察指標。2組術(shù)后第1、3、5天各指標與本組術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，也發(fā)現(xiàn)2組在術(shù)后第3天各炎癥指標達到最高峰，考慮HCCA切除需合并大塊肝組織的切除，可能與術(shù)后早期的應(yīng)激和機體反態(tài)有關(guān)。隨著肝功能恢復(fù)，術(shù)后第7天各炎癥指標漸恢復(fù)到術(shù)前水平。試驗組各炎癥指標在術(shù)后第3、5天明顯優(yōu)于對照組，考慮可能是因為術(shù)后早期應(yīng)用多種油脂肪乳，適合比例的多不飽和脂肪酸可減少術(shù)后應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，降低炎癥指標，也促進患者術(shù)后快速康復(fù)。同時亦發(fā)現(xiàn)多種油脂肪乳的應(yīng)用并未增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，僅術(shù)后發(fā)熱的患者明顯多于對照組，可能與多種油脂肪乳減少術(shù)后炎癥介質(zhì)釋放，減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會指出富含ω-3多不飽和脂肪酸的多種油脂肪乳其改善預(yù)后的效果具有劑量依賴性，其作用應(yīng)用時機與劑量有關(guān)[21]。因此我們建議應(yīng)盡可能在術(shù)后應(yīng)激的早期使用多種油脂肪乳[推薦劑量0.10～0.20 g/(kg·d)]，這對于重癥患者更加適宜。

有學(xué)者[22]認為，ω-3多不飽和脂肪酸可抑制血小板活化因子和血栓素B2，從而導(dǎo)致因血小板聚集及血栓形成障礙增加出血風(fēng)險。HCCA因黃疸多伴凝血功能障礙，不建議在嚴重凝血功能障礙時使用。但本研究發(fā)現(xiàn)2組術(shù)后APTT、PT與術(shù)前相近，且2組間在各時間點也相近。故認為術(shù)后應(yīng)用多種油脂肪乳對凝血功能影響較小，亦可能與本組病例樣本量小有關(guān)，有待大量病例證實。

綜上所述，HCCA患者術(shù)后應(yīng)優(yōu)先考慮應(yīng)用富含ω-3多不飽和脂肪酸的多種油脂肪乳，多種油脂肪乳能夠減少術(shù)后炎癥因子的釋放，不影響凝血功能，促進術(shù)后恢復(fù)，值得臨床應(yīng)用。