代謝重編程對(duì)骨肉瘤發(fā)生發(fā)展影響的研究進(jìn)展

韓倞 劉哲輝 華瑩奇 蔡鄭東

骨肉瘤 (osteosarcoma，OS) 是常見于兒童和青少年的惡性骨腫瘤，其治療方法在 20 世紀(jì) 70 年代的截肢手術(shù)逐漸演變?yōu)槟壳暗幕熉?lián)合保肢手術(shù)，但 5 年生存率依然僅有約 70%[1]。在治療過程中，腫瘤持續(xù)不斷的發(fā)生發(fā)展是克服疾病的主要障礙，而腫瘤的能量代謝異常也成為腫瘤的十大標(biāo)志之一[2]。近年來有大量研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的代謝重編程在腫瘤的發(fā)生發(fā)展方面起到了重要作用[3-5]。

代謝重編程是腫瘤細(xì)胞為在極端微環(huán)境下存活而對(duì)其合成和分解代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，以獲得所需能量和物質(zhì)而進(jìn)行的過程[3]，該過程主要涉及糖類、脂質(zhì)、氨基酸、核苷酸等代謝途徑[6]。隨著研究進(jìn)展，乳酸等以往被認(rèn)為無用的代謝產(chǎn)物也被發(fā)現(xiàn)參與了重要代謝過程，因此細(xì)胞代謝所涉及的范圍也不斷擴(kuò)大[3]。鑒于越來越多的研究發(fā)現(xiàn)代謝重編程在 OS 的發(fā)生發(fā)展中起到了重要作用，筆者綜述了在 OS 中糖代謝、氨基酸代謝和脂質(zhì)代謝等物質(zhì)及能量代謝途徑的變化對(duì) OS 發(fā)生發(fā)展的影響。

因此，以“osteosarcoma”、“metabolic OR metabolism”以及糖、氨基酸、脂質(zhì)代謝過程中的各種酶和代謝產(chǎn)物英文名作為關(guān)鍵詞、主題詞，在 PubMed 數(shù)據(jù)庫中檢索，檢索時(shí)間截止至 2020 年 10 月，檢索近 5～10 年內(nèi)的文獻(xiàn)，共 677 篇。設(shè)定的納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為原創(chuàng)研究、綜述、臨床試驗(yàn)；研究內(nèi)容與 OS 的代謝重編程相關(guān)；對(duì)概念、生理過程及物質(zhì)的分子生物學(xué)功能的必要闡釋。排除標(biāo)準(zhǔn)：文章類型為觀點(diǎn)、評(píng)述；無法獲得全文。本綜述選取相關(guān)文獻(xiàn) 55 篇，圍繞代謝重編程對(duì) OS 發(fā)生發(fā)展的影響進(jìn)行綜述。

一、糖代謝

作為細(xì)胞內(nèi)重要的代謝物質(zhì)之一，葡萄糖存在多種合成和分解途徑。糖合成代謝主要包括糖異生、糖原合成；而糖分解代謝主要包括發(fā)生于細(xì)胞質(zhì)的糖酵解途徑、磷酸戊糖途徑 (pentose phosphate pathway，PPP)、絲氨酸合成途徑以及發(fā)生于線粒體的三羧酸循環(huán) (tricarboxylic acid cycle，TCA cycle) 和氧化磷酸化。其中糖酵解作為核心代謝途徑，將葡萄糖轉(zhuǎn)化為丙酮酸。丙酮酸隨后可通過無氧酵解產(chǎn)生乳酸并轉(zhuǎn)運(yùn)出細(xì)胞外，也可進(jìn)入線粒體氧化產(chǎn)能。糖酵解的中間產(chǎn)物則作為分支代謝途徑的起點(diǎn)：葡萄糖-6-磷酸 (glucose-6-phosphate，G-6-P) 可進(jìn)入 PPP， 3-磷酸甘油酸可進(jìn)入絲氨酸合成途徑[6]。

1. 糖酵解：葡萄糖代謝主要有兩種產(chǎn)能方式：有氧氧化和無氧糖酵解。糖酵解是二者的共同通路，1 mol 葡萄糖通過糖酵解分解為 2 mol 丙酮酸，同時(shí)產(chǎn)生 2 mol 三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate，ATP)，ATP 是生物體內(nèi)的直接供能物質(zhì)。此后隨環(huán)境中氧含量不同，丙酮酸會(huì)進(jìn)入不同的代謝途徑。在有氧環(huán)境中，2 mol 丙酮酸進(jìn)入線粒體氧化脫羧生成乙酰輔酶 A，隨后進(jìn)入 TCA cycle，生成的還原性物質(zhì)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 (nicotinamide adenine dinucleotide，NADH) 和黃素腺嘌呤二核苷酸遞氫體 (flavine adenine dinucleotide，reduced，F(xiàn)ADH2) 經(jīng)電子傳遞鏈釋放能量，生成大量 ATP，完成氧化磷酸化過程。最終 1 mol 葡萄糖經(jīng)有氧氧化產(chǎn)生 30 或 32 mol ATP。若是在缺氧環(huán)境下，2 mol 丙酮酸會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為 2 mol 乳酸，隨后轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，該過程不產(chǎn)生額外的 ATP。最終 1 mol 葡萄糖通過無氧糖酵解產(chǎn)生 2 mol ATP[7]。

正常細(xì)胞增殖程度有限，而腫瘤細(xì)胞增殖迅速且不受限制，因此腫瘤細(xì)胞必須產(chǎn)生更多能量以滿足其增殖需要。無論氧氣含量是否充足，腫瘤細(xì)胞總是傾向于通過無氧糖酵解而非有氧氧化產(chǎn)能 (Warburg 效應(yīng))[8]。如前所述，無氧糖酵解產(chǎn)生的能量遠(yuǎn)少于有氧氧化，因此腫瘤需要從環(huán)境中攝取更多的葡萄糖。目前已經(jīng)確認(rèn)了多種如 Myc、Ras 等癌基因，可通過缺氧誘導(dǎo)因子 (hypoxia inducible factor，HIF) 影響腫瘤的糖代謝水平[9]。在缺氧條件下，HIF-1α 降解減少，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體 1 (glucose transporter 1，GLUT1) 表達(dá)水平顯著提高，使腫瘤細(xì)胞能夠更迅速地?cái)z取葡萄糖。Fan 等[10]檢測(cè)了 51 例 OS 標(biāo)本及其癌旁組織中 GLUT1 及其 mRNA 的表達(dá)水平，其中 38 例 (74.5%) OS 標(biāo)本 GLUT1 表達(dá)水平升高而癌旁組織僅有 6 例 (11.8%) 升高，且腫瘤組織 mRNA 水平也顯著高于癌旁組織。Kang、Chen 等[11-12]發(fā)現(xiàn)，抑癌基因長鏈非編碼 RNA (Long noncoding RNA，lncRNA) HAND2-AS1 在 OS 患者的腫瘤組織中表達(dá)水平顯著低于癌旁組織，該蛋白能夠抑制 HIF-1α，在 MG-63 和 Saos-2 細(xì)胞中沉默該基因后 GLUT1 表達(dá)量顯著上升，葡萄糖攝取量增加，OS 患者腫瘤大小也與其 HAND2-AS1 的血清水平呈負(fù)相關(guān)。

己糖激酶 2 (hexokinase 2，HK2) 是催化糖酵解第一步的限速酶，能將進(jìn)入細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)化為 G-6-P。在 OS 中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種調(diào)控 HK2 的代謝通路和物質(zhì)。Liu 等[13]發(fā)現(xiàn)，與癌旁組織相比，miR-185 在 OS 組織中的表達(dá)水平明顯降低，該物質(zhì)能夠與 HK2 mRNA 的 3’ 端非翻譯區(qū)結(jié)合，阻斷翻譯過程。在 OS 細(xì)胞中過表達(dá) miR-185 能相應(yīng)地下調(diào) HK2 的表達(dá)水平，使用 miR-185 抑制物將促進(jìn) OS 細(xì)胞無氧糖酵解和細(xì)胞增殖。Song 等[14]發(fā)現(xiàn) lncRNA PVT1 在 OS 中表達(dá)升高，該物質(zhì)為 miR-497 的內(nèi)源競(jìng)爭 RNA (competing endogenous RNA，ceRNA)，能夠競(jìng)爭性結(jié)合 miR-497，進(jìn)而上調(diào) miR-497 的下游靶點(diǎn) HK2，促進(jìn)糖酵解，加速 OS 增殖和侵襲。沉默 PVT1 或過表達(dá) miR-497 均能抑制腫瘤細(xì)胞的生長。Han 等[15]發(fā)現(xiàn)了 OS 細(xì)胞中高表達(dá)的 lncRNA TUG1 可通過上調(diào) HK2 表達(dá)提高糖酵解水平，促進(jìn) OS 細(xì)胞體外增殖；Zhuo 等[16]也發(fā)現(xiàn)了 PI3K / Akt 信號(hào)通路可通過上調(diào) HK2 促進(jìn) OS 糖酵解，靶向抑制 HK2 表達(dá)能夠減少 OS 細(xì)胞的體外增殖。

醛縮酶 A (aldolase A，ALDOA) 是催化糖酵解中果糖-1，6-二磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)?3-磷酸甘油醛的酶。Long 等[17]在 MG-63 和 U2OS 細(xì)胞系中過表達(dá) ALDOA 后，腫瘤細(xì)胞體外侵襲能力顯著增強(qiáng)，基質(zhì)金屬蛋白酶 2 (matrix metalloproteinase 2，MMP2) 表達(dá)量也顯著升高，而敲低后則得到相反的趨勢(shì)。將過表達(dá) ALDOA 的 MG-63 細(xì)胞移植至裸鼠后與對(duì)照組相比，其原發(fā)腫瘤體積更大，肺轉(zhuǎn)移顯著增加。Shen 等[18]發(fā)現(xiàn) OS 中 IncRNA KCNQ1OT1 表達(dá)升高，該物質(zhì)為 miR-34c-5p 的 ceRNA，可減弱后者靶向抑制 ALDOA 的效果，最終促進(jìn)了 OS 增殖并抑制其凋亡。Chen 等[19]分析了 40 例 OS 臨床標(biāo)本，結(jié)果表明 ALDOA 表達(dá)量高的患者生存時(shí)間顯著短于表達(dá)量低的患者。

以上研究表明，腫瘤細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體及 HK2、ALDOA 等糖酵解相關(guān)酶表達(dá)水平的升高使 OS 細(xì)胞能夠攝取更多葡萄糖并提高其糖酵解水平，以此獲得足夠的能量，滿足腫瘤發(fā)生發(fā)展需求。

2. 磷酸戊糖途徑：除繼續(xù)完成糖酵解外，G-6-P 還可進(jìn)入分支代謝途徑，即糖酵解。葡萄糖-6-磷酸脫氫酶 (glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD) 是該支線途徑的限速酶，決定了糖酵解的水平[7]。糖酵解能夠?yàn)榧?xì)胞生命活動(dòng)提供核糖和 NADPH，前者是合成核苷酸的原料之一，后者是重要的抗氧化物質(zhì)[20]。

機(jī)體內(nèi)存在氧化與抗氧化物質(zhì)的平衡。在生理?xiàng)l件下，活性氧 (reactive oxygen species，ROS) 主要產(chǎn)生于線粒體活動(dòng)，因此在氧含量高、胞內(nèi)葡萄糖水平高的情況下，其生成速率會(huì)增加[21]?？寡趸镔|(zhì)谷胱甘肽過氧化物酶需要消耗還原性谷胱甘肽 (glutathione，GSH) 并將 ROS 還原為無毒化合物，而 GSH 水平的維持則需要消耗 NADPH。因此，NADPH 含量在細(xì)胞氧化與抗氧化平衡中起到重要作用。當(dāng)該平衡被破壞時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激，對(duì)細(xì)胞造成損傷，引起細(xì)胞死亡[22]。Wang 等[23]發(fā)現(xiàn)，在 OS 中表達(dá)異常升高的 IncRNA OR3A4 下調(diào)了 miR-1207-5p 的水平，減弱了后者對(duì) G6PD mRNA 的抑制效果，因此 OS 中 G6PD 表達(dá)水平較正常組織更高。在 MG-63 和 Saos-2 細(xì)胞中下調(diào) OR3A4 基因后，G6PD 表達(dá)量減少，NADPH 生成量隨之減少，同時(shí)細(xì)胞內(nèi) ROS 水平升高程度與 NADPH 減少程度相一致，OS 細(xì)胞的存活率也顯著降低。該研究表明，在 OS 中上調(diào)的 OR3A4 基因能夠使磷酸戊糖途徑水平升高，產(chǎn)生更多的 NADPH，保護(hù)腫瘤細(xì)胞不受氧化應(yīng)激傷害，從而有助于腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3. TCA cycle 與氧化磷酸化：正常細(xì)胞中葡萄糖經(jīng)過糖酵解轉(zhuǎn)化為丙酮酸后，會(huì)進(jìn)入線粒體進(jìn)行 TCA cycle 與氧化磷酸化。然而在腫瘤中，丙酮酸更多地在細(xì)胞質(zhì)中轉(zhuǎn)化為乳酸，因此進(jìn)入線粒體的量則相對(duì)減少。在分子水平上，該趨勢(shì)則表現(xiàn)為 TCA cycle 與氧化磷酸化相關(guān)的酶和輔助因子等物質(zhì)水平下降[9]。線粒體活動(dòng)減少帶來的直接影響是 ROS 的產(chǎn)生減少，使腫瘤細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，從而有助于發(fā)生發(fā)展[9,21]。Zhang 等[24]對(duì) 24 例 OS 患者、19 例良性骨腫瘤患者和 32 例健康對(duì)照者的血清和尿液代謝產(chǎn)物進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示 OS 患者 TCA 水平下調(diào)。

圖1 骨肉瘤的代謝重編程及其潛在治療靶點(diǎn)Fig.1 Metabolic reprogramming of osteosarcoma and its potential therapeutic targets

異檸檬酸脫氫酶 (isocitrate dehydrogenase，IDH) 能夠?qū)悪幟仕徂D(zhuǎn)化為 α-酮戊二酸，是 TCA cycle 中的關(guān)鍵酶。該酶共有 3 個(gè)亞型，其中 IDH1 位于細(xì)胞質(zhì)和過氧化物酶中，IDH2 和 IDH3 位于線粒體中[25]。目前已在膀胱癌、腦膠質(zhì)瘤等多種腫瘤中發(fā)現(xiàn) IDH 水平與腫瘤進(jìn)展之間存在聯(lián)系[25-26]。Hu 等[27]發(fā)現(xiàn)，IDH1 在 OS 組織中表達(dá)量較正常骨組織更低。在 143B 和 MG63 OS 細(xì)胞中上調(diào) IDH1 后，與對(duì)照組相比，細(xì)胞凋亡率分別增加了 55% 和 29%，同時(shí)促凋亡蛋白 Bax 含量上升，抗凋亡蛋白 Bcl-2 含量下降，caspase-3 活性分別為對(duì)照組的 1.55 倍和 1.72 倍，侵襲活性減少 48.3% 和 56.2%，同時(shí)與細(xì)胞遷移和侵襲相關(guān)的 MMP-9、ICAM-1 和 VEGF 蛋白表達(dá)則被抑制。將過表達(dá) IDH1 的 143B 細(xì)胞注射到裸鼠皮下后發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長速度較對(duì)照組明顯減慢，平均重量減少 77.3%。將兩種細(xì)胞的 IDH1 敲低，則觀察到了趨勢(shì)相反的結(jié)果。該研究證實(shí)了通過上調(diào) IDH1 的表達(dá)在體內(nèi)外環(huán)境中均能抑制 OS 的進(jìn)展。Yi 等[28]觀察到，在 44 例 OS 樣本中，惡性程度高的組織中 IDH2 表達(dá)量較低。體外實(shí)驗(yàn)中下調(diào) Saos-2 和 MG63 細(xì)胞的 IDH2 表達(dá)量，6 天后實(shí)驗(yàn)組相比對(duì)照組，生長速率分別提高至 1.7 倍和 1.5 倍，侵襲活性分別提高至 2.8 倍和 2.2 倍。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，IDH2 下調(diào)促進(jìn) OS 細(xì)胞生長侵襲與 NF-κB 的增加和 MMP-9 的激活有關(guān)。前者在炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等過程中起到關(guān)鍵作用，后者能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤侵襲[29-30]。

Zhu 等[31]發(fā)現(xiàn)，miR-23b-3p 在 MNNG-HOS、U2OS、MG63、Saos-2 四種 OS 細(xì)胞中水平升高。下調(diào)該物質(zhì)表達(dá)水平后，體外實(shí)驗(yàn)顯示 OS 細(xì)胞集落數(shù)量減少，在小鼠皮下成瘤模型上則表現(xiàn)為明顯的腫瘤生長延遲，證明 miR-23b-3p 能夠促進(jìn) OS 的增殖。此外，下調(diào) miR-23b-3p 提高了 OS 細(xì)胞基礎(chǔ)和最大耗氧率 (反映氧化磷酸化水平的指標(biāo)) 而降低了基礎(chǔ)和最大細(xì)胞外酸化率 (反映糖酵解水平的指標(biāo))，且氧化磷酸化產(chǎn)生的 ATP 和糖酵解產(chǎn)生的乳酸也相應(yīng)地分別升高和降低。進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn) miR-23b-3p 通過直接靶向抑制過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 輔激活因子 1α (peroxisome proliferator activated receptor γ coactlvator-1α，PGC1α) 調(diào)控氧化磷酸化水平。PGC1α 是一種多功能轉(zhuǎn)錄輔激活因子，在線粒體穩(wěn)態(tài)和氧化代謝中起到重要作用[32]，其表達(dá)量升高可提高氧化磷酸化水 平[33]。上調(diào) PGC1α 增強(qiáng)了氧化磷酸化水平并抑制了 OS 細(xì)胞增殖，而下調(diào)則逆轉(zhuǎn)了 miR-23b-3p 下調(diào)所產(chǎn)生的影響。以上研究證明了 OS 細(xì)胞中 miR-23b-3p 的升高能夠抑制 PGC1α，使氧化磷酸化水平降低，而糖酵解水平增高，最終促進(jìn) OS 發(fā)生發(fā)展。

二、氨基酸代謝

腫瘤細(xì)胞為了滿足快速增殖的能量需求，除糖代謝所需的能量來源外，氨基酸代謝的需求也有所提高。氨基酸在腫瘤細(xì)胞中，除合成細(xì)胞必須的蛋白質(zhì)等基本原料外，還可作為能量代謝的調(diào)節(jié)物質(zhì)[6]。在 OS 中，與代謝重編程相關(guān)的研究主要集中在谷氨酰胺代謝方面。

谷氨酰胺是除葡萄糖外腫瘤細(xì)胞用以進(jìn)行能量代謝的代謝物質(zhì)之一。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，谷氨酰胺脫氨基變?yōu)楣劝彼?，在谷氨酸脫氫酶的作用下變?yōu)?α-酮戊二酸，α-酮戊二酸經(jīng)過 TCA cycle 后變?yōu)樘O果酸或草酰乙酸，之后可用于合成丙酮酸，進(jìn)而參與供能或其它物質(zhì)的合成，腫瘤細(xì)胞可通過谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 (包括 ASCT2、SNAT1、SNAT2、SNAT4、LAT1 等[33])，而這種依賴谷氨酰胺的代謝方式已經(jīng)成為多種腫瘤的代謝特點(diǎn)[34]。從細(xì)胞外攝取谷氨酰胺。Br?er 等[35]的研究表明，OS 細(xì)胞系 143B 細(xì)胞內(nèi)丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸的合成均依賴谷氨酰胺，并且在谷氨酰胺缺乏時(shí)，143B 細(xì)胞的生長將完全停止。抑制谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 SNAT1 / 2 的活性可使 143B 細(xì)胞增殖下降，但抑制 ASCT2 并未有類似效果，該研究表明在 143B 細(xì)胞系內(nèi) SNAT1 / 2 是谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而 ASCT2 等其它轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白起到氨基酸的交換作用，并根據(jù)此提出腫瘤氨基酸穩(wěn)態(tài)模型[36]。

除轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外，谷氨酰胺的代謝酶 (glutam-inase，GLS) 也在谷氨酰胺代謝中起重要作用，Zhang 等[37]的臨床研究表示 GLS 表達(dá)水平越高，患者的生存時(shí)間相對(duì)越低，呈負(fù)相關(guān)。Ren 等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)過程中剝奪谷氨酰胺后，三種 OS 細(xì)胞系 MG63.3、143B、K7M2 的生長速度均顯著降低，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) GLS 抑制劑 CD-839 在小鼠 OS 模型中具有良好的抑制腫瘤生長的效果，而聯(lián)合二甲雙胍可使該效果更佳顯著。

三、脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝在腫瘤生長中也扮演著重要角色[6]，而目前對(duì) OS 的研究主要集中在脂肪酸代謝相關(guān)領(lǐng)域，例如 ATP 檸檬酸裂合酶 (ATP citrate lyase，ACLY)、脂肪酸合成酶 (fatty acid synthase，F(xiàn)ASN) 等。

ACLY 作為脂肪從頭合成的第一個(gè)限速酶，將檸檬酸轉(zhuǎn)化為草酰乙酸以及乙酰輔酶 A，目前已在多種腫瘤中觀察到高表達(dá)量 ACLY 對(duì)腫瘤生長的促進(jìn)作用[38-39]。Xin 等[39]發(fā)現(xiàn)較正常組織細(xì)胞，OS 細(xì)胞 ACLY 表達(dá)明顯升高，并且 miR-22 可以在細(xì)胞系以及小鼠模型中抑制 ACLY 的功能，抑制腫瘤增殖和侵襲能力。而 FASN 是催化脂肪從頭合成過程最后一步，同時(shí) FASN 也是一個(gè)癌基因，在多種腫瘤中表達(dá)量均有升高[40]。研究表明，抑制 FASN 對(duì)于減緩 OS 的發(fā)生發(fā)展有明顯效果[40-43]。Guo 等[44]發(fā)現(xiàn)核轉(zhuǎn)錄因子 NF-YA 可通過激活 FASN 信號(hào)通路來促進(jìn) OS 細(xì)胞系的惡性表型。Sun 等[45]在 OS 細(xì)胞系中的研究發(fā)現(xiàn) FASN 通過調(diào)控 ERK1 / 2 / Bcl-xL 信號(hào)通路使 OS 細(xì)胞增殖以及遷移增強(qiáng)。Chen 等[46]發(fā)現(xiàn)沉默 FASN 可以降低 HER2 / PI3K / Akt 信號(hào)通路相關(guān)蛋白表達(dá)水平，在小鼠模型內(nèi)可以抑制 OS 的生長及轉(zhuǎn)移。

目前，在 OS 細(xì)胞脂質(zhì)代謝的研究還相對(duì)缺乏，但 OS 細(xì)胞內(nèi) ACLY、FASN 等脂肪合成相關(guān)酶表達(dá)水平與 OS 細(xì)胞表型的相關(guān)性顯示出了脂質(zhì)代謝與 OS 發(fā)生發(fā)展的重要聯(lián)系，脂質(zhì)代謝的相關(guān)酶也可能成為治療 OS 的重要 靶點(diǎn)。

總之，代謝重編程在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移與耐藥中的作用已經(jīng)得到了越來越多的揭示。增進(jìn)對(duì)腫瘤代謝重編程的理解能夠?yàn)槟[瘤的治療提供更多策略，目前已有多種靶向腫瘤各種代謝途徑的藥物，如已經(jīng)批準(zhǔn)上市的 mTOR 通路抑制劑 temsirolimus 和 everolimus、進(jìn)入臨床研究的谷氨酰胺酶抑制劑 CB-839，以及研究中的氧化磷酸化抑制劑二甲雙胍、IDH 和 FASN 靶向抑制劑等[47]，其中部分藥物已在 OS 的臨床試驗(yàn)中取得一定療效[38,48-50]；除代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的直接抑制劑外，靶向腫瘤代謝相關(guān)的調(diào)節(jié)物也有潛在的治療效果，如 S1PR3 拮抗劑 TY52156 可抑制 S1P / S1PR3 軸減少糖酵解酶 PGAM1 的轉(zhuǎn)錄[51]、生物提取物 honokiol 可促進(jìn) ROS / ERK1 / 2 通路上調(diào)葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 GRP-78 和 ROS 水平[52]，進(jìn)而抑制 OS 細(xì)胞生長。因此，靶向代謝藥物在 OS 的臨床治療方面具有良好的應(yīng)用前景，但目前的研究多數(shù)仍處于機(jī)制水平，尚缺乏大量高級(jí)別有效證據(jù)，臨床療效證據(jù)不足，且部分受限于其安全性[53]。盡管靶向腫瘤代謝能夠有效地抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，但單一代謝通路抑制的治療方法也存在某些缺陷，包括忽略了腫瘤的異質(zhì)性和代謝適應(yīng)現(xiàn)象，例如同一腫瘤組織中既有依賴無氧糖酵解的腫瘤細(xì)胞，也有依賴氧化磷酸化的腫瘤細(xì)胞；糖代謝途徑被抑制的腫瘤可以轉(zhuǎn)向依賴谷氨酰胺等其它代謝物質(zhì)[54]。因此，未來靶向代謝治療方案可能需要在針對(duì)腫瘤代謝特征的同時(shí)對(duì)多種代謝通路進(jìn)行抑制，以在確保安全性的同時(shí)，獲得對(duì) OS 有特效的、更加理想的治療效果[55]。