骨關(guān)節(jié)炎不同治療方法的研究進(jìn)展

耿宗潔 冀全博 王巖

骨關(guān)節(jié)炎 (osteoarthritis，OA) 為一種退行性疾病，以關(guān)節(jié)軟骨損害為主，常累及整個關(guān)節(jié)組織。其病理特點(diǎn)為關(guān)節(jié)軟骨退化損傷，關(guān)節(jié)邊緣和軟骨下骨反應(yīng)性增生。臨床表現(xiàn)主要為關(guān)節(jié)的腫痛、僵硬甚至畸形。其確切的發(fā)病機(jī)制尚未明確。臨床治療方法包括基礎(chǔ)治療、藥物治療、修復(fù)性治療、重建治療、中醫(yī)治療等，隨著基因?qū)W、免疫學(xué)、生物力學(xué)等學(xué)科的不斷發(fā)展，新的治療方法不斷涌現(xiàn)。筆者將現(xiàn)階段的治療方法及其療效與不足進(jìn)行匯總，為后續(xù)研究提供參考，具體內(nèi)容如下。

一、運(yùn)動療法

運(yùn)動療法的作用機(jī)制有以下幾方面：(1) 有研究表明 OA 的患者其周圍神經(jīng)和中樞神經(jīng)對疼痛的敏感性提高[1]，運(yùn)動療法可以降低中樞神經(jīng)對疼痛的敏感性[2]；(2) 關(guān)節(jié)局部的無菌性炎癥可造成關(guān)節(jié)疼痛，運(yùn)動療法可以產(chǎn)生抗炎作用，例如運(yùn)動可以使關(guān)節(jié)腔內(nèi)合成性細(xì)胞因子如白介素-10 (interleukin-10，IL-10) 增多，從而抑制分解性細(xì)胞因子如白介素-1 (interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)，以及一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase，NOS) 和基質(zhì)金屬蛋白酶 (matrix metalloproteinases，MMPs) 的表達(dá)進(jìn)而保護(hù)軟骨細(xì)胞；(3) 關(guān)節(jié)局部肌力下降使局部關(guān)節(jié)不穩(wěn)、應(yīng)力分布異常，適當(dāng)、正確的運(yùn)動可以鍛煉局部肌肉使肌力增強(qiáng)，提高關(guān)節(jié)穩(wěn)定性；還可以吸收一部分應(yīng)力，起到減震器的作用；(4) 肥胖通常是膝關(guān)節(jié) OA 的一個危險因素，適當(dāng)運(yùn)動可以減輕體重，減少膝關(guān)節(jié)負(fù)重。總的來說，凡是能增強(qiáng)關(guān)節(jié)周圍肌肉力量、減輕體重的運(yùn)動都?xì)w于運(yùn)動療法，例如低強(qiáng)度有氧運(yùn)動、關(guān)節(jié)周圍肌肉力量訓(xùn)練等。運(yùn)動療法通常適用于病變程度不重，癥狀較輕的 患者。

但是，有研究表明雖然運(yùn)動療法可提高關(guān)節(jié)功能，但在緩解疼痛方面僅是一種短期效應(yīng)。OA 的患者多伴有 關(guān)節(jié)畸形、應(yīng)力線偏移，不恰當(dāng)、過度的運(yùn)動反而會加重病情。

二、藥物治療

1. 消炎鎮(zhèn)痛藥：消炎鎮(zhèn)痛藥包括非甾體抗感染藥，如塞來昔布、洛索洛芬納；解熱鎮(zhèn)痛藥，如阿司匹林、對乙酰氨基酚。此類藥物主要鎮(zhèn)痛、抗炎，緩解疼痛。但此類藥物不良反應(yīng)多，如頭痛、頭暈、高血壓、胃腸道反應(yīng)等。長期使用可導(dǎo)致不同程度的肝腎損傷。因不能延緩病情，常作為臨時止痛藥，而不作為長期治療藥物。

2. 關(guān)節(jié)腔注射藥物：對于一些高齡、輕中度患者，當(dāng)保守治療無效或不適宜手術(shù)時，可嘗試關(guān)節(jié)腔注射藥物。常見的注射藥物有玻璃酸鈉[3-4]、臭氧[5-6]、醫(yī)用幾丁糖[7]、富血小板血漿[8-9]、血小板裂解液[10-11]、糖皮質(zhì)激 素[12]。通過外源性注射使關(guān)節(jié)腔更加潤滑，幫助軟骨修復(fù)；具有一定的抗炎作用，緩解疼痛；減少關(guān)節(jié)粘連。有研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)腔注射藥物主要用于短期緩解疼痛，長期療效不佳，藥物療效常在治療 3 個月左右基本消失。對于重度 OA 患者幾乎無效[13-15]。同時，注射藥物的搭配、適宜濃度尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。反復(fù)的關(guān)節(jié)腔注射可能帶來局部微生物感染，加重病情。

3. 軟骨保護(hù)藥：臨床目前常用的軟骨保護(hù)藥，主要有硫酸軟骨素、氨基葡萄糖[16]、雙醋瑞因、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制藥[17]，如四環(huán)素類等。硫酸軟骨素和氨基葡萄糖主要通過保持關(guān)節(jié)滑液的黏度，保護(hù)軟骨，抑制滑膜水腫與炎癥，長時間使用能延緩 OA 病情發(fā)展。但有研究顯示長期使用硫酸軟骨素一方面會發(fā)生腹瀉的風(fēng)險，另一方面會增加非甾體抗炎藥的使用量[18]。有報道指出鹽酸氨基葡萄糖對 OA 的病情是無效的，對于硫酸氨基葡萄糖的療效有待商榷[19]。雙醋瑞因不但可以抑制 IL-1、白介素-6 (interleukin-6，IL-6) 和 TNF-α，發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用，還可刺激轉(zhuǎn)化生長因子-β (transforming growth factor-β，TGF-β) 的生成，刺激軟骨基質(zhì)物質(zhì)的形成，從而促進(jìn)軟骨修復(fù)[20]。但其水溶性和生物利用度極差，長期使用會誘發(fā)胃腸道不良反應(yīng)[14]。MMPs 可以降解細(xì)胞外基質(zhì)，正常情況下體內(nèi) MMPs 與基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 (tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP) 保持相對平衡，OA 患者 MMPs 與 TIMP 失衡，造成軟骨基質(zhì)蛋白多肽過度降解，引起軟骨分解?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制藥可通過抑制 MMPs 介導(dǎo)的軟骨變性改善 OA 進(jìn)展[17]。但對關(guān)節(jié)局部的疼痛癥狀無改善作用。

4. 骨代謝調(diào)節(jié)藥物：目前臨床上用于治療 OA 的骨代謝調(diào)節(jié)藥物主要有甲狀旁腺激素骨吸收抑制劑，如特立帕肽；選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，如雷洛昔芬；二膦酸鹽類，如阿侖膦酸鈉；降鈣素；骨化三醇等。其主要是通過減少軟骨下骨重塑、抑制軟骨破壞、改善細(xì)胞外基質(zhì)代謝異常、拮抗關(guān)節(jié)周圍炎癥，緩解疼痛，延緩疾病進(jìn)程。因為骨代謝調(diào)節(jié)類藥物對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞有一定的調(diào)節(jié)作用，常用于治療合并骨質(zhì)疏松的 OA 患者。

但是，骨代謝調(diào)節(jié)藥物多為人工合成藥，長期服用會帶來一定的不良反應(yīng)。如胃腸道反應(yīng)，心血管疾病等。其中被 FDA 批準(zhǔn)的惟一具有成骨作用的甲狀旁腺激素骨吸收抑制劑，特立帕肽[21]。若連續(xù)使用則會產(chǎn)生相反的效果即骨吸收，其確切機(jī)制尚未闡明。

5. 關(guān)節(jié)靶向藥物：靶向治療是在細(xì)胞分子水平上，利用現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，針對特定作用設(shè)計的藥物，藥物只在病變位置發(fā)揮作用，而且不影響病變區(qū)域外正常的組織。通過結(jié)合特定的靶點(diǎn)，阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少炎癥介質(zhì)的釋放以及軟骨細(xì)胞的損傷[22]，緩解疼痛。目前的主要研究靶點(diǎn)具有血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶-5 (a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-5，ADAMTS-5)、IL-1、TNF、神經(jīng)生長因子 (nerve growth factor，NGF)、血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)[23]。目前靶向藥物的研究熱點(diǎn)是抗神經(jīng)生長因子 (anti-NGF) 單克隆靶向藥物，其通過靶向結(jié)合神經(jīng)生長因子蛋白，使其表達(dá)減少，從而緩解疼痛。但目前針對 anti-NGF 的研究仍停留在臨床 Ⅲ 期試驗，且現(xiàn)有數(shù)據(jù)證實(shí)有的患者在使用該藥物后會加速骨破壞發(fā)展成骨壞死，有的患者會出現(xiàn)上肢感覺異常，這一副作用在停藥后消失[24-26]。

三、再生修復(fù)療法

目前，再生修復(fù)療法主要包括自體軟骨細(xì)胞移植[27]、同種異體軟骨微粒移植[28]、間充質(zhì)干細(xì)胞移植[29-30]。其共同點(diǎn)是通過外源植入的方式修補(bǔ)破損的軟骨，緩解疼痛癥狀，提高關(guān)節(jié)運(yùn)動功能。但是，再生修復(fù)療法術(shù)后伴隨一定的并發(fā)癥，如移植體肥大、關(guān)節(jié)纖維化、再手術(shù)等。盡管有研究報道間充質(zhì)干細(xì)胞移植具有免疫調(diào)節(jié)作用，可以減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞分化[31]，但存在癌變的風(fēng)險。再生修復(fù)需要一個修復(fù)過程，有研究顯示在植入后的 6 周內(nèi)是不可以負(fù)重的，患者能夠進(jìn)行常規(guī)活動常需要 1 年左右的時間。同時，再生修復(fù)療法缺乏長期隨訪資料，對其遠(yuǎn)期療效尚不明確[32]。

四、新技術(shù)治療進(jìn)展

1. 經(jīng)皮滲透治療：傳統(tǒng)的口服藥物治療，不僅會對機(jī)體的消化系統(tǒng)造成一定的損害，藥物到達(dá)作用部位的濃度及利用度也會降低。新研發(fā)的磁化布洛芬透皮貼[33]、負(fù)載硫酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因水凝膠[34]，很好地解決了上述問題。但仍具有一定局限性。磁化布洛芬透皮貼目前仍處于臨床試驗階段且隨訪時間僅為 48 h，其長期效果未知且只能改善疼痛癥狀，而不能從根本上治療 OA。負(fù)硫酸氨基葡萄糖和雙醋瑞因水凝膠目前僅限于動物實(shí)驗，并未應(yīng)用于臨床，其在人體上的確切效果未知。

2. 腸道微生物治療：有研究報道腸道菌群的失衡可引起肥胖，而肥胖會引發(fā)全身慢性炎癥，從而影響 OA 發(fā)生和發(fā)展[35]。Favazzo 等[36]發(fā)現(xiàn)在 OA 動物模型中喂養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨保健藥可以恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)而減緩骨關(guān)節(jié)的退行性改變。Szychlinska 等[37]發(fā)現(xiàn)高齡、女性、肥胖、維生素缺乏等是腸道菌群失調(diào)和 OA 的共同危險因素。因此可能是因為腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致全身的慢性炎癥反應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致 OA 的發(fā)生。Guss 等[38]認(rèn)為腸道菌群失調(diào)可能影響 OA 患者關(guān)節(jié)軟骨的病理進(jìn)展。因此恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)可降低全身炎癥水平，使 OA 的癥狀得到一定程度的緩解。此外，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)還能保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。但兩者之間的確切機(jī)制仍不清楚。

3. 免疫治療：近來有學(xué)者將 OA 定義為全身慢性低度炎癥，OA 病變過程中產(chǎn)生的細(xì)胞碎片可被機(jī)體固有免疫系統(tǒng)識別，激活炎癥信號通路，釋放炎癥因子進(jìn)而造成軟骨細(xì)胞及軟骨基質(zhì)破壞，形成惡性循環(huán)。因此使用炎癥因子抑制劑可阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有效抑制炎癥信號的傳導(dǎo)，緩解 OA 癥狀。Guo 等[39]發(fā)現(xiàn)干擾素調(diào)節(jié)因子-5 (interferon regulatory factor-5，IRF5) 可通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增強(qiáng) MMP-3 的表達(dá)進(jìn)而加重 OA 的癥狀。von Loga 等[26]發(fā)現(xiàn)在手術(shù)誘發(fā)的小鼠 OA 中無論是預(yù)防性還是治療性使用神經(jīng)生長因子抗體均可有效減少自發(fā)性疼痛行為。人體內(nèi)天然免疫球蛋白 M (Natural immunoglobulin M，nIgM) 型抗體可以清除氧化的低密度脂蛋白 (oxidized low density lipoprotein，oxLDL)，Nguyena 等[40]發(fā)現(xiàn) OA 患者體內(nèi) nlgM 是異常的，提示對 oxLDL 的免疫反應(yīng)不足，可能是導(dǎo)致 OA 患者發(fā)生代謝異常的原因。Chen 等[41]發(fā)現(xiàn)在小鼠 OA 模型中，黃岑甘可以通過抑制 IL-1β 刺激的核因子 κB (nuclear factor kappa-B，NF-κB) 蛋白的活化，這不僅可以預(yù)防軟骨破壞，還可以緩解滑膜炎。

4. 基因治療：基因治療通過基因轉(zhuǎn)染技術(shù)將目的基因?qū)爰?xì)胞中，取代或矯正缺陷基因，從而實(shí)現(xiàn)調(diào)控關(guān)節(jié)炎癥和代謝紊亂。目前有研究證明調(diào)節(jié) miRNA 的表達(dá)可抑制炎癥對關(guān)節(jié)軟骨的破壞[42]。非編碼 RNA 在 OA 的發(fā)病過程中也有潛在作用。在一項對行關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者研究中發(fā)現(xiàn) 73% 髖關(guān)節(jié) OA 患者可單純用遺傳因素解釋，45% 的膝關(guān)節(jié) OA 患者可用遺傳因素解釋[43]。Ashraf 等[44]通過將攜帶腦 Ras 同源蛋白 (ras homolog enriched in brain，RHEB) 基因的腺病毒導(dǎo)入 OA 小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn) RHEB 在促進(jìn)軟骨形成中起著重要作用，并且可以預(yù)防 OA 的進(jìn)展。Fu 等[45]發(fā)現(xiàn) Yes 相關(guān)蛋白 (Yes associated protein，YAP) 在維持人間充質(zhì)干細(xì)胞 (human mesenchymal stem cells，hMSCs) 的年輕狀態(tài)并改善小鼠的 OA 上有重要作用。Ko 等[46]通過將攜帶松弛素基因的腺病毒導(dǎo)入膝 OA 伴屈曲攣縮 > 30° 患者的組織細(xì)胞內(nèi)，發(fā)現(xiàn)松弛素基因可以通過發(fā)揮抗纖維化作用，在具有屈曲攣縮的 OA 初期作為替代治療劑。Zhao 等[47]將攜帶規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR) 基因的腺病毒導(dǎo)入 OA 小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn) CRISPR 介導(dǎo)的 NGF 缺失減輕了 OA 疼痛，MMP13-1β 或 IL-1β 的缺失減弱了 OA 模型中的結(jié)構(gòu)損傷。Shen 等[48]發(fā)現(xiàn)環(huán)狀絲氨酸蛋白酶抑制劑 2 (circular serine protease inhibitor 2，CircSERPINE2) 基因過表達(dá)可通過 miR-1271-ERG 途徑減輕人軟骨細(xì)胞 (human chondrocytes，HCs) 的凋亡并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM) 的合成代謝。目前關(guān)于基因治療的研究大多停留在動物模型階段?；蛑委熞簿哂幸欢ǖ牟l(fā)癥，例如 Rodriguez-Merchan 等[49]研究發(fā)現(xiàn)在采用組織基因-C (tissue gene-C，TG-C) 技術(shù) (一種針對 OA 的細(xì)胞和基因療法，通過反轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)軟骨細(xì)胞使其轉(zhuǎn)導(dǎo)和未轉(zhuǎn)導(dǎo)比例達(dá) 3∶1 表達(dá) TGF-β1) 治療 OA 后，雖然具有一定的臨床療效，但仍具有以下幾種并發(fā)癥：周圍水腫 (9%)、關(guān)節(jié)痛 (8%)、關(guān)節(jié)腫脹 (6%) 和注射部位疼痛 (5%)。

五、外科治療

當(dāng)病程逐漸加重且保守治療后 6 個月仍無法改善癥狀并嚴(yán)重影響患者生活時，可考慮外科治療。目前臨床上 OA 多見于髖、膝關(guān)節(jié)，髖關(guān)節(jié)的外科治療方法一般為全髖關(guān)節(jié)置換。膝關(guān)節(jié)的外科治療根據(jù)年齡、病變范圍等分為以下幾種術(shù)式：(1) 脛骨截骨術(shù) / 單髁置換術(shù)：適合于單室病變的患者。年輕、活動較多的患者多采用脛骨截骨術(shù)，而年老患者多采用單髁置換術(shù)，因單髁置換術(shù)恢復(fù)時間更快。此種術(shù)式雖然可以延緩全膝關(guān)節(jié)置換的手術(shù)時間，但其失敗率較高。(2) 關(guān)節(jié)分離術(shù)：通過外固定器將關(guān)節(jié)分離 6～8 周緩解病情，雖然手術(shù)創(chuàng)傷較全膝關(guān)節(jié)置換小，但外固定器的進(jìn)針點(diǎn)常發(fā)生感染。(3) 膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)：常用于半月板全切或部分切除、關(guān)節(jié)內(nèi)游離體摘除、關(guān)節(jié)軟骨損傷磨削等，但有研究報道膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)對于 OA 患者來說其作用很小且并發(fā)癥較多。例如，感染、滑膜炎、深靜脈血栓等[50]。(4) 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)：同全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)類似，適用于 OA 終末期治療，能夠直接、快速的最大限度改善關(guān)節(jié)功能，消除疼痛，改善患者的生活質(zhì)量。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，機(jī)器人輔助關(guān)節(jié)置換，使得手術(shù)更加精準(zhǔn)。但術(shù)后存在假體松動、斷裂、關(guān)節(jié)感染等并發(fā)癥，且需要一定的時間恢復(fù)正常行走功能。同時，假體都有一定的使用年限，對于年輕的患者來說，需要進(jìn)行二次翻修。

六、中醫(yī)治療

中醫(yī)認(rèn)為患 OA 根本原因是氣血不足、肝腎虧損，根據(jù)癥狀不同分為損骨凝血型、體虛勞損型、陽虛寒滯型。臨床上，中醫(yī)治療 OA 大多是采用補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋壯骨等為主的治療方法。但是長時間內(nèi)服中藥也會對肝腎、脾胃造成一定的損害。有研究表明中藥外敷、熏洗以及中藥提取物關(guān)節(jié)腔注射可以抑制炎癥因子表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)胡桃提取液關(guān)節(jié)腔注射治療膝骨關(guān)節(jié)炎存在一定價值[51]，生姜可以預(yù)防衰老以及退行性疾病[52]。也有研究報道蛇蝎、猴頭猴和黃芪的提取物在體外和體內(nèi) OA 模型中具有軟骨保護(hù)作用[53]。也有研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可通過激活 ERK1 / 2 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)自噬抑制軟骨細(xì)胞凋亡[54]。另外，研究人員也發(fā)現(xiàn)隱丹參酮可通過 miR-106a-5p / GLIS3 軸保護(hù)兔軟骨免于發(fā)展為 OA[55]。但部分試驗仍停留在動物實(shí)驗階段，臨床效果不確切。

目前 OA 發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床上治療方法也多是對癥治療，在病程初期只能延緩病情的發(fā)展，等到病程后期則只能通過手術(shù)方式解決。新興的治療方法，例如：透皮給藥方式、腸道微生物治療、免疫治療、基因治療等拓展了 OA 的研究方向，雖具有一定的療效，但大都停留在動物實(shí)驗階段。未來，在致力于 OA 發(fā)病機(jī)制的研究同時，更要將上述治療方法結(jié)合起來，發(fā)揮各種治療方法的優(yōu)勢，減少各種治療方法帶來的弊端，更好地解決患者的需求。