沙班類抗凝藥與華法林比較治療心房顫動合并冠心病患者PCI術(shù)后有效性和安全性的meta分析*

李慶勇，湯寶鵬，俎振英，孫 琦，劉素萍，蘆顏美

(1.河南省濮陽市人民醫(yī)院心內(nèi)一科 457000；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院起搏電生理科，烏魯木齊 830000)

心房顫動的最大危害是引起卒中和周圍動脈栓塞，是目前臨床最常見的心律失常，抗凝治療是預(yù)防栓塞的關(guān)鍵[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)是冠心病(CHD)的重要治療措施，為了預(yù)防PCI術(shù)后主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，指南推薦采用雙聯(lián)抗血小板治療[2]。理論上，心房顫動患者PCI術(shù)后，在雙聯(lián)抗血小板藥(DAPT)的基礎(chǔ)上需要加用口服抗凝藥物(OAC)，即三聯(lián)抗栓(TAT)以減少卒中和冠狀動脈支架內(nèi)血栓的發(fā)生風(fēng)險，但TAT明顯增加了出血風(fēng)險[3]。雙重抗栓(DAT)，即一種OAC聯(lián)合一種P2Y12抑制劑可明顯減少該人群的大出血風(fēng)險[4]。沙班類藥物(新型Ⅹa因子抑制劑)越來越多地應(yīng)用于心房顫動行PCI患者，抗凝效果顯著且出血風(fēng)險低于TAT方案[5-7]，但有關(guān)沙班類藥物同華法林相比是否降低心房顫動患者PCI術(shù)后的風(fēng)險尚不清晰。本研究分析比較了基于沙班類藥物的抗栓方案與基于華法林的抗栓方案的療效差異，從而為心房顫動患者PCI術(shù)后抗凝提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1納入標準

(1)納入的研究為前瞻性隨機對照試驗(RCT)，隨訪時間不小于1年；(2)研究對象為心房顫動患者，并接受了PCI治療；(3)研究中包含沙班類藥物(如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等)和華法林的療效對比；(4)評價指標包含全因死亡率(all cause death)、國際血栓與止血協(xié)會(ISTH)大出血，臨床相關(guān)非大出血(CRNMB)、卒中(stroke)、心肌梗死(myocardial infarction)及支架內(nèi)血栓(stent thrombosis)發(fā)生率。

1.1.2排除標準

(1)非臨床研究、基礎(chǔ)試驗等，隨訪時間大于半年，失防病例>10%；(2)心房顫動患者未接受PCI治療；(3)未包含沙班類藥物和華法林的療效對比；(4)分組存在嚴重的分配隱藏，某些組評價指標缺失、不全，數(shù)據(jù)不完整，有重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 檢索策略

檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)庫，英文文獻以“Atrial Fibrillation”“coronary heart disease”“Percutaneouscoronary intervention”“oral anticoagulants”等為檢索詞，以“clinic trial”加以限制；中文文獻以“心房顫動”“冠心病”“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療”“口服抗凝藥物”等為檢索詞。檢索時間為2010年10月至2020年10月。

1.3 文獻篩選與資料提取

1.3.1文獻篩選

按照Cochrane手冊的質(zhì)量標準進行，包括：隨機分配方法是否正確，是否具有均衡可比性；是否采用了雙盲法進行有效的分組；有無退出和失訪，若有，失訪的比例是否控制在標準范圍內(nèi)，是否采用了意向治療分析；有無采用分配隱藏等。

1.3.2資料提取

(1)基本資料：第一作者、標題、發(fā)表日期和發(fā)表的文獻；(2)基本特征：研究對象的一般情況、納入樣本量、各組患者的基線是否具有均衡可比性、干預(yù)措施是否符合標準等；(3)終點指標：全因死亡率、ISTH大出血、CRNMB、卒中、心肌梗死及支架內(nèi)血栓發(fā)生率在各組的例數(shù)或經(jīng)計算可獲得。質(zhì)量評價由2位研究者獨立進行，資料提取先由1名研究者進行，再由另外1名進行核對，如遇分歧則返回查找原文獻核實數(shù)據(jù)或郵件咨詢原作者，直到最終達成一致意見。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用RevMan5.3軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。分類資料采用優(yōu)勢比(OR)及95%置信區(qū)間(95%CI)為效應(yīng)指標，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，以P<0.1為顯著性水準，異質(zhì)性大小以I2值表示(0～100%)，若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型分析，輸出結(jié)果為OR；若研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2>50%)，采用隨機效應(yīng)模型分析，輸出結(jié)果為相對危險度(RR)。

2 結(jié) 果

2.1 納入研究情況及質(zhì)量評價

最終納入符合要求的文獻3篇[5-7]，均為英文文獻，共8 244例患者，具體文獻檢索流程見圖1。采用Jadad改良后的評分量表評價納入文獻的質(zhì)量，納入的文獻均達到8分。納入研究的基本特征，見表1。

圖1 文獻檢索流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1全因死亡率

meta分析結(jié)果顯示，沙班類抗凝藥組與華法林組全因死亡率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=1.07，95%CI(0.82，1.41)，P=0.610]，見表2。

2.2.2ISTH大出血

meta分析結(jié)果顯示，沙班類藥物組ISTH大出血發(fā)生率明顯低于華法林組[OR=0.68，95%CI(0.55，0.84)，P=0.004]，見表2。

2.2.3CRNMB

meta分析結(jié)果顯示，沙班類藥物組CRNMB發(fā)生率明顯低于華法林組[OR=0.73，95%CI(0.64，0.84)，P<0.001]，見表2。

2.2.4卒中

meta分析結(jié)果顯示，沙班類藥物組與華法林組卒中發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.83，95%CI(0.52，1.34)，P=0.450]，見表2。

2.2.5心肌梗死

meta分析結(jié)果顯示，沙班類藥物組與華法林組心肌梗死發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.91，95%CI(0.51，1.19)，P=0.500]，見表2。

2.2.6支架內(nèi)血栓

meta分析結(jié)果顯示，沙班類藥物組與華法林組支架內(nèi)血栓發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.94，95%CI(0.56，1.58)，P=0.810]，見表2。

表2 沙班類抗凝藥與華法林比較治療心房顫動合并冠心病患者PCI術(shù)后有效性和安全性的meta分析結(jié)果

3 討 論

心房顫動患者約10%接受PCI手術(shù)，在該人群中采用TAT方案出血的風(fēng)險較高，而采用DAT方案又可能存在抗缺血不足，因此如何在該人群中找到抗缺血和預(yù)防出血的平衡點，同時獲得最佳的療效風(fēng)險比是較為困難[8-9]。心房顫動患者PCI術(shù)后采用DAT還是TAT方案，初期在臨床上存在一定的爭議。一項關(guān)于DAT與TAT方案比較的臨床薈萃分析顯示：DAT包括一種OAC和一種P2Y12抑制劑，明顯降低了該人群的ISTH大出血及CRNMB等出血事件的風(fēng)險，而卒中、周圍動脈栓塞、心肌梗死及支架內(nèi)血栓等缺血事件的風(fēng)險同TAT方案無差異[10]。因此，心房顫動患者PCI術(shù)后采用DAT抗栓方案可能更佳。

沙班類藥物(新型Ⅹa因子抑制劑)的臨床應(yīng)用對心房顫動的抗凝治療起到極大的推動作用，同華法林相比進入了一個嶄新的時代[11]。薈萃分析顯示：與華法林相比，沙班類藥物在預(yù)防卒中、周圍動脈栓塞等血栓事件的療效相當(dāng)，而大出血風(fēng)險則明顯降低[12]。沙班類抗凝藥物的應(yīng)用是影響心房顫動合并PCI術(shù)后患者抗栓方案選擇的關(guān)鍵因素[13]。但也有研究顯示：新型OAC同華法林相比，出血事件發(fā)生率無明顯差異[14]。針對這種分歧，本研究通過對3項RCT薈萃分析后認為，以沙班類為基礎(chǔ)的抗栓方案，同以華法林為基礎(chǔ)的抗栓方案相比，明顯降低了ISTH大出血與CRNMB的發(fā)生風(fēng)險，而缺血風(fēng)險無明顯差異。因此，進一步證明對心房顫動行PCI術(shù)后的患者應(yīng)用沙班類藥物治療安全有效[15]。

本薈萃分析創(chuàng)新性地比較了沙班類藥物與華法林在心房顫動患者PCI術(shù)后的有效性和安全性，但可能仍存在一定的偏倚：(1)納入的RCT數(shù)量相對較少，研究對象更多來自于西方國家，而國內(nèi)房顫患者卒中的發(fā)生率高于西方國家；(2)無法將DAT與TAT方案區(qū)分，分別進行薈萃分析，存在一定的混雜因素；(3)患者合并的基礎(chǔ)疾病不同，既往病史也不一致；(4)患者植入支架的時機、種類及數(shù)量均不一致，以上因素均影響了抗栓治療的強度和持續(xù)時間，有引起偏倚的可能。

綜上所述，基于沙班類藥物同基于華法林的抗栓方案相比，沙班類藥物大出血及小出血的概率低于華法林，而缺血事件無明顯差異。因此，建議心房顫動合并CHD患者PCI術(shù)后采用一種P2Y12抑制劑聯(lián)合一種沙班類抗凝藥的DAT方案。