1 例反復(fù)腦卒中發(fā)作Fabry 病患者的臨床資料及家系基因檢測(cè)結(jié)果分析

陳林發(fā)，李友，戴永武，賀文麟，劉娟麗，蔡秀曲，黃靚，唐劭年，李江，黃志勇，顏津津

1 廣州醫(yī)科大學(xué)惠州醫(yī)院惠州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東惠州516002；2 廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院廣東省衰老相關(guān)心腦疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

Fabry 病是X 染色體連鎖遺傳代謝疾病，由GLA 基因突變導(dǎo)致體內(nèi)的α-半乳糖苷酶A（α-GalA）活性部分或全部缺失，使其底物?；拾贝技喝牵℅B3）無法被降解而蓄積在全身的血管與組織內(nèi)，對(duì)臟器的結(jié)構(gòu)及功能造成不可逆的損害［1］。缺血性腦卒中是Fabry 病的常見并發(fā)癥，在對(duì)5 978 例以腦卒中為表現(xiàn)的Fabry 病高危患者篩查中發(fā)現(xiàn)，GLA基因突變的男性占0.13%、女性占0.14%，其中診斷為Fabry 病患者中，急性腦血管事件發(fā)生率為13%，其中男性占15%、女性占11.5%［2］。2016年，臨床發(fā)現(xiàn)1 例青年腦卒中患者，3年內(nèi)先后3 次出現(xiàn)后循環(huán)腦梗死癥狀，結(jié)合其他臨床癥狀及基因檢測(cè)結(jié)果最終確診為Fabry 病，現(xiàn)對(duì)其臨床資料及其家系基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，以提高對(duì)Fabry 病的認(rèn)知及診治水平。

1 資料分析

1.1 臨床資料 患者陳某，男性，于2016年12月（34 歲）因反復(fù)發(fā)作性視物重影1 個(gè)月，伴右側(cè)肢體麻木無力第一次就診于惠州市第三人民醫(yī)院，頭顱MR 檢查提示右側(cè)橋臂腦梗死，予阿司匹林及立普妥常規(guī)治療，出院后長(zhǎng)期規(guī)律服用?；颊哂?019年1月突發(fā)眩暈、右側(cè)肢體麻木無力，伴惡心嘔吐及視物重影第二次入住我院。查體顯示構(gòu)音欠清，右側(cè)上下肢輕癱試驗(yàn)陽性，右側(cè)偏身淺感覺減退，右側(cè)Babinski 征陽性、Chaddock 陽性，NIHSS 評(píng)分2 分。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，尿微量白蛋白148.00 mg/L，尿肌酐20.3 mmol/L，24小時(shí)尿蛋白定量0.20 g/24 h，總膽固醇3.50 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇1.64 mmol/L，胸部DR 檢查顯示患者心影增大，右心聲學(xué)造影提示卵圓孔未閉、右向左分流，頭頸CTA檢查提示雙側(cè)小腦半球、丘腦及基底節(jié)對(duì)稱性鈣化，椎基底動(dòng)脈擴(kuò)張。結(jié)合臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查結(jié)果，考慮患者為Fabry 病相關(guān)性卒中、椎基底動(dòng)脈異常擴(kuò)張、卵圓孔未閉?；颊甙l(fā)病4.5 h 內(nèi)即到院治療，在靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)，治療上予阿替普酶60 mg 靜脈溶栓，復(fù)查頭部MR 提示腦橋左份多發(fā)亞急性小梗死灶，患者出院后予華法林、立普妥治療，長(zhǎng)期隨訪患者INR 均能控制在2.0～3.0。患者出院2月后至北京某醫(yī)院進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，結(jié)果顯示神經(jīng)傳導(dǎo)速度、F 波、H 反射、視頻眼震電圖及腦血液動(dòng)力學(xué)未見異常，皮膚交感反射提示雙掌心交感皮膚反應(yīng)START. N1. P1 均延長(zhǎng)，雙足心交感皮膚反應(yīng)START.N1.P1 均未引出，聽覺檢查提示聽力減退、耳鳴，視覺檢查考慮Fabry相關(guān)眼部改變。Lyso-GL-3檢測(cè)為88.41ng/ml；Lyso-GB3檢測(cè)為165 ng/ml；α-GalA檢測(cè)為0.5 nmol/（g·min）?；颊哂?019年8月突發(fā)言語不清、行走不穩(wěn)、頭暈及視物重影第三次入住我院。入院查體顯示言語稍不流利，右側(cè)偏身麻木感，左側(cè)共濟(jì)征稍差，雙側(cè)巴氏征（-）；復(fù)查顱腦MR 提示左側(cè)橋臂急性腦梗死，予抗凝、降脂治療。2020年5月，患者至廣州某醫(yī)院復(fù)查，換用西洛他唑及立普妥治療至今。

1.2 既往史 患者3 歲時(shí)出現(xiàn)無明顯誘因無汗、怕熱，夏天時(shí)害怕出門；8 歲時(shí)出現(xiàn)雙側(cè)手腳疼痛，雙足趾明顯，休息后癥狀可稍緩解，曾多次就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，考慮末梢神經(jīng)炎、雷諾病，治療效果不佳。患者初中時(shí)肢端疼痛逐漸加重，約23歲時(shí)雙側(cè)大腿根部及四肢末端開始出現(xiàn)散在的1～5 mm大小暗紅色或紫紅色圓形丘疹，近4年受涼后易出現(xiàn)腹瀉。

1.3 家系調(diào)查 患者女兒約6 歲時(shí)發(fā)現(xiàn)平時(shí)活動(dòng)及出汗較同齡孩子少，怕熱，常訴腹痛及肢端末梢疼痛，查體可見皮膚血管角質(zhì)瘤，純音測(cè)聽提示雙耳高頻聽力下降，發(fā)泡實(shí)驗(yàn)陰性，Lyso-GL-3 檢測(cè)為82.95 ng/ml；Lyso-GB3檢測(cè)為137 ng/ml?；颊吣赣H于2011年（54歲）因腦出血至行鉆顱減壓手術(shù)，遺留右側(cè)肢體麻木癥狀，查體顯示右側(cè)肢體肌力5-級(jí)及感覺減退，右測(cè)Babinski 征陽性，尿微量白蛋白稍升高，膽固醇5.82 mmol/L，低密度脂蛋白2.85 mmol/L，Lyso-GL-3檢測(cè)為9.32 ng/ml；心電圖檢查提示ST段缺血型改變及T波變化，左心室高電壓，彩超提示左室肥厚。

1.4 基因檢測(cè) 用抗凝管抽取患者、患者女兒、患者母親外周靜脈血各2 mL，采用DNA提取試劑盒提取基因組DNA，并測(cè)量其吸光度值及濃度，由廣州金域公司通過對(duì)4 811 個(gè)臨床相關(guān)基因的外顯子區(qū)進(jìn)行高通量測(cè)序，結(jié)合患者臨床資料和生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)結(jié)果篩選突變基因，并進(jìn)行Sanger 測(cè)序驗(yàn)證?；驒z測(cè)結(jié)果顯示，患者、患者母親、患者女兒均存在GLA 基因g.8319 A>G 突變（圖1），為X 染色體連鎖遺傳代謝疾病，符合Fabry病診斷。

圖1 患者、患者母親、患者女兒基因檢測(cè)結(jié)果（突變位點(diǎn)A>G）

2 討論

Fabry 病又稱糖鞘脂類沉積癥，1898年由英格蘭的安德森和德國(guó)的FABRY 幾乎同時(shí)報(bào)道。早在2011年YOSHIMITSU 等［3］就 報(bào) 道 過 該 突 變 位 點(diǎn)g. 8319 A>G，由于該內(nèi)含子區(qū)剪接位點(diǎn)發(fā)生變化，影響了GLA基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致整個(gè)外顯子4缺失，最終使得所編碼的蛋白質(zhì)喪失其正常功能，為很強(qiáng)的致病性變異［4］。本研究中的患者是一個(gè)具有典型Fab?ry 病特征的家族，該家系中患者、患者母親、患者女兒均攜帶GLA 基因g. 8319 A>G 突變。YOSHIMIT?SU 等［3］報(bào)道該基因突變位點(diǎn)與心血管事件相關(guān)性較大，然而該患者及患者母親卻均發(fā)生了腦卒中，因此，該突變位點(diǎn)是否可預(yù)測(cè)腦卒中發(fā)生，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

約30%Fabry女性患者酶的活性在正常范圍，因此女性攜帶者所表現(xiàn)出的臨床癥狀較輕，壽命甚至可以正常。在該家族中，患者母親為女性雜合子遲發(fā)型病例，各臨床癥狀均較患者輕，雖已累及泌尿系（尿微量蛋白升高）、心臟（心室肥厚、左室高電壓）、聽覺及視覺系統(tǒng)（聽力、視力稍下降）及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（卒中），但卻沒有典型的皮膚血管角質(zhì)瘤、少汗及胃腸道癥狀。而先證者為經(jīng)典型Fabry 病，其3歲時(shí)即出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，累及周圍神經(jīng)，出現(xiàn)典型的肢端感覺異常和發(fā)作性疼痛，緊張、運(yùn)動(dòng)、冷熱等刺激時(shí)可誘發(fā)疼痛，隨年齡增長(zhǎng)疼痛逐漸減輕；自主神經(jīng)受累則表現(xiàn)為皮膚常干燥、少汗，檢查雙掌皮膚交感反射延長(zhǎng)及雙足皮膚交感反射未引出等?；颊咂つw病變雖未見典型血管角質(zhì)瘤分布于大腿根部及坐浴區(qū)，但是手指末端及背部卻可見多發(fā)直徑2～4 mm暗紅色毛細(xì)血管擴(kuò)張性斑點(diǎn)或丘疹。同時(shí)，患者青年時(shí)即出現(xiàn)Fabry 相關(guān)性眼部病變，導(dǎo)致視物模糊及視力下降，同時(shí)也出現(xiàn)聽力減退及耳鳴癥狀?；颊咴谀I早期損傷指標(biāo)中出現(xiàn)輕微蛋白尿，這是患者慢性腎損傷的結(jié)果?；颊咝夭緿R 檢查提示心臟增大，雖彩超未見明顯心功能異常，但患者近年已出現(xiàn)無明顯誘因的胸悶不適癥狀，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)患者心功能情況。

雙側(cè)對(duì)稱的紋狀體-蒼白球-齒狀核鈣化又被稱為Fahr’s 綜合征，臨床表現(xiàn)從無癥狀到各種運(yùn)動(dòng)障礙及神經(jīng)精神表現(xiàn)等均有報(bào)道［5］。本研究中患者頭部CT提示雙側(cè)小腦齒狀核、丘腦及基底節(jié)對(duì)稱性鈣化，患者母親頭部CT 提示雙側(cè)小腦半球、雙側(cè)基底節(jié)、右側(cè)額葉白質(zhì)區(qū)、右側(cè)放射冠及左側(cè)枕葉皮層多發(fā)鈣化灶。目前認(rèn)為丘腦枕鈣化為Fabry 病影像學(xué)特征性改變［6］，然而該患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槎喟l(fā)對(duì)稱性鈣化，以雙側(cè)蒼白球、雙側(cè)丘腦、小腦為主，且范圍較正常明顯增大，考慮病理性病變，這是既往Fabry 病中尚未報(bào)到過的影像學(xué)表現(xiàn)。因此我們考慮患者、患者母親顱內(nèi)多發(fā)異常鈣化是由Fabry 病所致繼發(fā)性Fahr’s綜合征。

Fabry病常見的死亡原因是卒中，具有高發(fā)和早發(fā)兩大特點(diǎn)。Fabry 病卒中患者中88%的男性和59%的女性年齡≤55 歲，故中青年患者居多。有調(diào)查［7］顯示，與普通人群比較，年齡在25～44歲的Fab?ry 病患者卒中發(fā)生率升高了12 倍，且主要為缺血性卒中，而出血性卒中相對(duì)少見。Fabry病卒中患者常表現(xiàn)為后循環(huán)缺血癥狀，基底動(dòng)脈擴(kuò)張是Fabry 腦血管病變的一大特征，可能與α-半乳糖苷酶的作用底物GB3選擇性累及椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)有關(guān)。本研究中，患者反復(fù)多次發(fā)生后循環(huán)腦梗死，該患者基底動(dòng)脈管徑增粗，走行筆直，其中最寬管徑位于基底動(dòng)脈起始段，考慮患者椎基底動(dòng)脈異常擴(kuò)張。此外，該患者頭頸CTA 提示動(dòng)脈粥樣硬化并不明顯，我們推測(cè)慢性擴(kuò)張的基底動(dòng)脈引起血管儲(chǔ)備能力下降，導(dǎo)致腦血流局部自主調(diào)節(jié)功能失調(diào)，可能是造成腦缺血性事件發(fā)生的重要誘因。有研究［8］發(fā)現(xiàn)，血管舒縮運(yùn)動(dòng)功能及自主調(diào)節(jié)能力障礙在該病的腦血管病變中可能起到一定的作用，推測(cè)選擇性后循環(huán)血管受累，與其自主神經(jīng)密度少、血管自主調(diào)節(jié)能力相對(duì)較差有關(guān)。Fabry 病特征性的皮膚血管角質(zhì)瘤也證實(shí)皮膚微小血管系統(tǒng)存在普遍的擴(kuò)張。MOORE 等［9］通過正電子發(fā)射體層攝影觀察到，F(xiàn)abry病患者在靜息狀態(tài)下，后循環(huán)相對(duì)腦血流量較正常人顯著增加，提示Fabry 病早期小動(dòng)脈血管內(nèi)皮及平滑肌細(xì)胞功能失調(diào)。同時(shí)，呼吸抑制試驗(yàn)檢測(cè)腦血管反應(yīng)性和腦血流自主調(diào)節(jié)能力結(jié)果顯示，患者腦小血管CO2反應(yīng)性良好，直立傾斜試驗(yàn)陰性，提示患者后循環(huán)小血管對(duì)二氧化碳刺激變化的反應(yīng)性正常，顱內(nèi)小血管調(diào)節(jié)及儲(chǔ)備功能正常。因此，我們考慮患者基底動(dòng)脈大血管為主要病變基礎(chǔ)，腦橋旁正中動(dòng)脈、橋腦短旋及長(zhǎng)旋動(dòng)脈終末端血流紊亂為結(jié)果的小血管閉塞事件，同時(shí)患者視力模糊、眩暈、耳鳴、聽力下降均可能與上述動(dòng)脈缺血相關(guān)，這一結(jié)果與Fabry 病的臨床表現(xiàn)和腦血管異常具有一致性。我們認(rèn)為椎基底動(dòng)脈的異常擴(kuò)張是該疾病的一種特別嚴(yán)重的表現(xiàn)，可能與該家族中基因的突變有關(guān)。

卵圓孔為胎兒期血液循環(huán)的生理通道，一般在出生后1年內(nèi)關(guān)閉，若在3 歲后仍未閉合，則遺留永久性的缺損。卵圓孔未閉患者的血栓主要來源于靜脈系統(tǒng)，血栓可在右心房壓力增大的瞬間流入左心房而進(jìn)入動(dòng)脈，最終導(dǎo)致血栓栓塞型腦梗死。有研究表明，GB3在血液中濃度增高，類似于高同型半胱氨酸血癥，可促進(jìn)高凝、易栓狀態(tài)的形成，而卵圓孔未閉及高凝、易栓狀態(tài)下易導(dǎo)致青年人反復(fù)卒中。在本研究中，患者在靜息狀態(tài)下左房見散在氣泡回升，咳嗽及Valsalva 動(dòng)作后左房?jī)?nèi)氣泡回聲明顯增多，我們確定了患者有卵圓孔未閉及右向左分流現(xiàn)象，這也讓我們進(jìn)一步思考腦梗死的病因。我們完善了血管炎、風(fēng)濕、免疫、蛋白C 和蛋白S 未見血管炎及血液高凝狀態(tài)，雙下肢靜脈彩超、心臟彩超均未見血栓。但是無創(chuàng)檢查陰性并不能完全排除靜脈源性血栓，因?yàn)榇蟛糠朱o脈血栓位于表淺或小且深部，需通過有創(chuàng)靜脈造影才能發(fā)現(xiàn)，患者反復(fù)多次發(fā)生腦卒中，未找到靜脈血栓證據(jù)，我們考慮患者反復(fù)卒中由卵圓孔未閉所致可能性較小。在第二次腦梗死診治過程時(shí)，我們?cè)ㄗh患者行卵圓孔封閉手術(shù)，患者及家屬表示暫不考慮，要求抗凝保守治療，目前Fabry 病合并卵圓孔未閉的診治探索，在Fabry 青年卒中中也尚未報(bào)道。

患者于2016年12月第一次因腦梗死住院，出院后遵囑規(guī)律服用阿司匹林及立普妥。在長(zhǎng)達(dá)2年的抗血小板及降脂治療方案后，患者于2019年2月再發(fā)腦梗死，同時(shí)也明確了Fabry 病及卵圓孔未閉的診斷。為預(yù)防卵圓孔未閉導(dǎo)致腦栓塞的發(fā)生，我們嘗試予抗凝治療?；颊咦襻t(yī)囑監(jiān)測(cè)INR 均能達(dá)標(biāo)，但卻在2019年8月患者發(fā)生了第三次腦梗死?；颊呦群笫褂冒⑺酒チ?、華法林進(jìn)行抗血小板及抗凝治療，但效果欠佳。目前尚無Fabry 病患者進(jìn)行抗栓及抗凝治療能有效預(yù)防卒中的數(shù)據(jù)，結(jié)合患者前后使用抗血小板及抗凝等規(guī)律治療方案并達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)條件下仍發(fā)生卒中，提示Fabry 病相關(guān)性卒中進(jìn)行常規(guī)抗血小板、抗凝治療效果不甚理想。阿替普酶用于急性缺血性腦卒中合并Fabry 病的治療報(bào)道非常有限，KARGIOTIS曾報(bào)道過1例Fabry患者在急性缺血性腦卒中使用阿替普酶，患者NIHSS 評(píng)分從入院2分，到出院臨床癥狀改善，NIHSS評(píng)分1分［10］。在第二次卒中時(shí)，該患者在4.5 h 內(nèi)到院，我們按照2018年卒中指南予阿替普酶0.9 mg/kg 靜脈溶栓，F(xiàn)abry 病所致的腦卒中靜脈溶栓獲得了良好的效果并未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，出院時(shí)患者癥狀稍好轉(zhuǎn)。該病例也進(jìn)一步支持了Fabry 病患者在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓是安全的，彌補(bǔ)了罕見病缺血性卒中靜脈溶栓臨床數(shù)據(jù)的不足。

綜上，我們首次報(bào)道了GLA g.8319 A>G突變與Fabry基底動(dòng)脈擴(kuò)張所致后循環(huán)梗塞的相關(guān)，首次描述了Fabry 病家系顱內(nèi)多發(fā)異常鈣化的影像學(xué)表現(xiàn)，同時(shí)分析了Fabry 病、基底動(dòng)脈異常擴(kuò)張、卵圓孔未閉的青年腦卒中患者的臨床表現(xiàn)及在抗血小板、抗凝、靜脈溶栓等多種常規(guī)卒中診治方案。我們認(rèn)為抗血小板及抗凝方案均不是Fabry 患者腦卒中有效預(yù)防方案，靜脈溶栓治療并非Fabry 病急性缺血性腦卒的禁忌癥。