程序性死亡受體1抗體治療晚期實(shí)體瘤的甲狀腺功能相關(guān)不良反應(yīng)

姚飛

（江蘇省睢寧縣人民醫(yī)院，江蘇 睢寧 221200）

0 引言

PD-1 是一種表達(dá)于活化T 細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)蛋白[1]。PD-1 可與其配體PD-L1 和PD-L2 結(jié)合，能對T 細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的生成產(chǎn)生抑制作用，可造成細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的失活，為腫瘤細(xì)胞提供一種免疫逃逸機(jī)制，從而使腫瘤細(xì)胞在患者機(jī)體內(nèi)發(fā)展、增殖。PD-1 抗體即免疫檢查點(diǎn)抑制劑，該抗體的應(yīng)用能將PD-1 通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)阻斷，使機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)。在采用PD-1 抗體的治療過程中，患者可能出現(xiàn)與免疫相關(guān)的不良反應(yīng)，可累及任何正常組織器官，這些不良反應(yīng)可發(fā)生于在本品治療過程中及停藥后，如免疫相關(guān)性肝炎、免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病等，其中免疫治療誘發(fā)的甲狀腺功能異常為常見的一種不良反應(yīng)，包括甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進(jìn)，其中又以甲狀腺功能減退更為常見[2]。為進(jìn)一步探究程序性死亡受體1 抗體的甲狀腺功能（甲功）相關(guān)不良反應(yīng)，本研究就該藥物的應(yīng)用中進(jìn)行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月至2021 年3 月收治的患者48例，根據(jù)甲狀腺功能分為兩組，各24 例。其中觀察組（基線甲狀腺功能正常），女11 例、男13 例，年齡40～75 歲，平均（56.17±15.96）歲；對照組（基線甲狀腺功能異常），女12 例、男12 例，年齡40～75 歲，平均（56.21±15.93）歲。兩組一般資料比較，P>0.05，有可比性。

1.2 方法

所有患者均采用PD-1 抗體治療，給予其注射信迪利單抗，200mg/次，每3 周用藥1 次，連續(xù)治療4 周期。

1.3 觀察標(biāo)準(zhǔn)

對兩組患者甲功減退癥發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計并對比，觀察甲功相關(guān)不良反應(yīng)。fT4 正常范圍為9.01～19.05pmol/L，TSH 參考范圍為0.35～4.94μIU/mL。以fT4升高、TSH 低于正常水平為甲亢，以fT4降低、TSH 高于正常水平為甲減。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 23.0 對數(shù)據(jù)處理，以t檢驗計量資料（），以χ2檢驗計數(shù)資料（%），以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲功減退癥

在收治的48 例患者中，基線甲狀腺功能正常為24 例，基線甲狀腺功能異常為24 例。其中有亞臨床甲減5 例、甲減1 例。在為患者治療過程中，共計11 例為新發(fā)甲減，占比22.92%，其中觀察組中占3例、對照組占8 例。在觀察組中，有1 例患者出現(xiàn)一過性亞臨床甲減，有1 例出現(xiàn)一過性亞臨床甲亢。對照組中，有3 例患者出現(xiàn)一過性亞臨床甲亢。觀察組甲功減退癥發(fā)生率明顯低于對照組，差異顯著（P<0.05），見表1。

表1 對比兩組甲功減退癥發(fā)生情況[n(%)]

2.2 甲功相關(guān)不良反應(yīng)

在用藥過程中，兩組患者僅在血液檢測時出現(xiàn)甲功變化，但均未出現(xiàn)嚴(yán)重甲功相關(guān)不良反應(yīng)。

3 討論

腫瘤在臨床上又分為非實(shí)體瘤與實(shí)體瘤。實(shí)體瘤可通過臨床CT 掃描、B 超、X 線攝片等檢查出來，分為良性與惡性。實(shí)體瘤的存在給患者造成了較大的影響，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，威脅著患者的生命與健康[3]。臨床在晚期實(shí)體瘤的治療中，常采用一些抗腫瘤藥物進(jìn)行治療，以延緩患者病情的發(fā)展，延長其生存期。隨著近年來醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床發(fā)現(xiàn)在腫瘤的治療中，免疫治療能起到較好的治療效果，腫瘤免疫治療已逐漸成為繼手術(shù)、放療、化療治療后的第四大腫瘤治療方式。腫瘤生長環(huán)境的特殊性，造成其不僅是依賴自身分泌的細(xì)胞因子，還能通過信號通路，避開機(jī)體的免疫調(diào)控及監(jiān)視。PD-1 抗體為治療晚期實(shí)體瘤的新發(fā)藥物。臨床在晚期實(shí)體瘤的治療中，通過PD-1 抗體治療的實(shí)施，以達(dá)到延緩患者病情，延長其生存期的目的。程序性死亡蛋白是屬于B7 分子蛋白家族，是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，分子量為50～55kDa。該蛋白表達(dá)于DC 細(xì)胞、B 細(xì)胞、T 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞表面及活化血管內(nèi)皮細(xì)胞表面處。而其配體PD-L1 表達(dá)于惡性黑色素瘤、胃癌、食管癌、胰腺癌、腎細(xì)胞癌、乳腺癌、肺癌等腫瘤細(xì)胞表面。PD-1 屬于免疫抑制分子的一種，可通過與PD-L2 與PD-L1 的相互作用，促進(jìn)腫瘤抗原特異性T 細(xì)胞的凋亡，從而使腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的監(jiān)控而在機(jī)體內(nèi)不斷發(fā)展，因此在癌組織中，PD-L1 的表達(dá)水平明顯高于正常組織。而PD-1 抗體的應(yīng)用能實(shí)現(xiàn)T 細(xì)胞的活化，對PD-L1 及PD-1 通路進(jìn)行阻斷，使人體自身免疫系統(tǒng)被激活，從而有效殺滅腫瘤細(xì)胞。但在既往研究中，發(fā)現(xiàn)在實(shí)體瘤的治療中，單藥PD-1 抗體引起的藥物相關(guān)甲減的發(fā)生率約在5%～21%，在許多研究報告中顯示，該藥物可能引起甲減及甲亢等甲狀腺不良反應(yīng)，其中最常見的甲功不良反應(yīng)為甲減。目前尚不明確PD-1 抗體治療導(dǎo)致的甲功不良反應(yīng)機(jī)制，有研究認(rèn)為，導(dǎo)致該不良反應(yīng)發(fā)生的原因可能與免疫相關(guān)炎癥性甲狀腺炎存在一定關(guān)系，在治療過程中，不僅會激活T 細(xì)胞，可能還會對B 細(xì)胞造成影響，從而活化甲狀腺自身抗體，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，從而造成甲功不良反應(yīng)。

目前關(guān)于抗PD-1/PD-L1 抗體的大量的臨床研究國內(nèi)外仍在進(jìn)行中，已有一批PD-1 單抗藥物獲批上市，包括默沙東公司的Pembrolizumab、百時美施貴寶的Nivolumab 及羅氏公司的PD-L1 單抗Atezolizumab。我國也正在研究一批國產(chǎn)藥物，包 括 抗PD-1/PD-L1 單 抗BGB-A317、SHR-1210 及IBl308 等藥物。百時美施貴寶的Nivolumab 是一種全人源化的IgG4 型抗PD-1 單克隆抗體，是首個全球上市的抗PD-1 抗體藥物，該藥物于2014 年獲批于日本上市，臨床將Nivolumab 用于經(jīng)手術(shù)無法切除的黑色素瘤的治療中，此外也可將Nivolumab 藥物應(yīng)用于一些疾病的治療中，如已接受抗血管生成抑制劑進(jìn)行治療但進(jìn)展后的晚期腎細(xì)胞腎癌患者、接受含鉑化學(xué)治療后進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者的治療中，Nivolumab 藥物也可聯(lián)合Ipilimumab 單抗藥物進(jìn)行治療。在臨床Nivolumab 藥物的使用過程中，常造成一些不良反應(yīng)，主要包括皮疹、水腫、瘙癢、腹瀉等。Pembrolizumab 藥物在2014 年獲批上市，該藥物主要被應(yīng)用于治療使用Ipilimumab 單抗藥物治療后，出現(xiàn)病情進(jìn)展的一些晚期癌癥患者中。該藥物的臨床常見不良反應(yīng)主要包括食欲減低、疲勞、皮疹、瘙癢、腹瀉、便秘等。目前，關(guān)于這兩種藥物的其他適應(yīng)證的尚在臨床研究階段，包括間皮細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、膀胱癌、頭頸癌、胰腺癌、三陰乳腺癌、胃癌、小細(xì)胞肺癌以及淋巴瘤等。

隨著抗PD-1/PD-L1 抗體用藥的廣泛應(yīng)用，該藥物在目前國內(nèi)外臨床研究也引起了廣泛的關(guān)注?？筆D-1 抗體作為臨床開展免疫治療的重要手段之一，對于阻斷PD-1/PD-L1 通路起著重要作用，能實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞免疫的負(fù)性調(diào)控，同時能使T 細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)被重新激活，該類藥物的應(yīng)用也可能實(shí)現(xiàn)免疫相關(guān)信號通路的增強(qiáng)，使患者自身的免疫活性得到增強(qiáng)，從而可造成其他正常器官功能的免疫耐受情況發(fā)生失衡的情況，繼而造成免疫治療的開展導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)，炎癥反應(yīng)的出現(xiàn)對患者的機(jī)體造成了較大的影響。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中，包括抗PD-1 抗體及其配體PD-L1 的抗體的治療過程中，以及針對細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 的治療過程中所和產(chǎn)生的不良情況就是免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related Adverse Events,irAEs）。在免疫治療過程中出現(xiàn)的不良情況最常見的部位就包括了皮膚、肺臟、肝臟、結(jié)腸及內(nèi)分泌器官等，這些免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生給患者帶來了較大的痛苦，甚至還有一些免疫不良反應(yīng)可對患者的生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重的不良威脅，包括心肌炎及神經(jīng)系統(tǒng)病變等不良反應(yīng)。

2016 年美國的一項研究，研究了關(guān)于Pembrolizumab 治療黑色素瘤過程中的甲狀腺相關(guān)不良反應(yīng)。該研究共收治了患者99 例，對基線及每周期用藥治療前患者的甲狀腺自身抗體及血清甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測，并為患者開展18F-FDG-PET-CT 檢查，了解患者的具體甲狀腺代謝攝取情況及自身抗體情況，該研究共觀察到甲狀腺功能異常事件的患者數(shù)量18 例。根據(jù)該項研究，認(rèn)為患者在免疫治療過程中，免疫相關(guān)炎癥性甲狀腺炎的發(fā)生可能與甲狀腺不良反應(yīng)的因素有關(guān)，因此該研究認(rèn)為，應(yīng)持續(xù)對甲狀腺自身抗體及患者的局部組織病理情況進(jìn)行關(guān)注研究。美國梅奧醫(yī)學(xué)于2017 年發(fā)表了一項關(guān)于甲狀腺炎的機(jī)制的研究，在該研究中，共計93 例研究對象，對基線及每周期用藥治療前患者的甲狀腺自身抗體及血清甲狀腺功能進(jìn)行監(jiān)測，并為患者開展關(guān)于18F-FDG-PET-CT 檢查，此外采集了并通過流式細(xì)胞分析發(fā)生甲狀腺功能減退或急性甲狀腺炎的7例患者的外周血，將分析結(jié)果對比9 例自身免疫病患者與45 例健康人，結(jié)果顯示，發(fā)生甲狀腺功能異常的患者共計13 例，對發(fā)生甲狀腺功能異常的患者外周血檢查結(jié)果進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)這些患者中，HLADR 的中性粒細(xì)胞在CD16+、CD56+表達(dá)的NK 細(xì)胞及表面存在著增多的現(xiàn)象，該研究基于此得出，自身抗體與甲狀腺破壞機(jī)制無明確關(guān)系，認(rèn)為可能與NK 細(xì)胞、T 細(xì)胞和或單核細(xì)胞介導(dǎo)的途徑存在一定關(guān)系。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組甲功減退癥發(fā)生率明顯低于對照組，差異顯著（P<0.05）。說明基線甲功異常的患者其出現(xiàn)甲功減退癥的發(fā)生風(fēng)險更大。在觀察組中，有1 例患者出現(xiàn)一過性亞臨床甲減，有1 例出現(xiàn)一過性亞臨床甲亢。對照組中，有3 例患者出現(xiàn)一過性亞臨床甲亢。本次研究中，所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重與甲狀腺功能相關(guān)的不良反應(yīng)，僅存在甲功變化的情況，這些患者雖不需接受治療干預(yù)，但仍提示在應(yīng)用PD-1 抗體的治療中，仍需重視該藥物對內(nèi)分泌器官的影響，且應(yīng)當(dāng)對甲功進(jìn)行檢測。本研究中的國產(chǎn)抗PD-1 抗體為一種具有高親和力、人源化的IgG4d 單克隆抗體。有相關(guān)外顯子組測序分析顯示，潛在的突變負(fù)荷與更佳的療效相關(guān)。過去有相關(guān)臨床研究顯示，在實(shí)體瘤的治療中，單藥抗PD-1 抗體的應(yīng)用藥物相關(guān)的甲狀腺功能減低癥發(fā)生率約為5%～21%。在本次研究中，共出現(xiàn)1 例一過性亞臨床甲減，1 例一過性亞臨床甲亢及3 例一過性亞臨床甲亢，發(fā)生率為10.42%，與既往研究結(jié)果相似。在國外有多項相關(guān)研究，曾報道過關(guān)于甲狀腺功能減退癥與亢進(jìn)癥相關(guān)的甲狀腺炎，其中更為常見的一種為甲狀腺功能減退癥。在甲狀腺功能減退癥發(fā)生前，會出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一過性的甲狀腺功能變化情況。目前關(guān)于PD-1/PD-L1 抗體治療所造成的甲狀腺不良反應(yīng)機(jī)制尚不明確。在開展免疫治療的過程中，均可受自身免疫調(diào)節(jié)異常的原因而引發(fā)甲狀腺減退癥和甲狀腺功能亢進(jìn)癥。在2017 年時，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會中，發(fā)布了關(guān)于免疫治療相關(guān)的毒性管理指南。根據(jù)該指南，提出關(guān)于腫瘤疾病的治療中，通過免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療，發(fā)生的甲狀腺疾病主要包括了甲狀腺功能減退癥與甲狀腺功能亢進(jìn)癥，該指南中指出甲狀腺功能減退癥為更為常見的一種甲狀腺疾病。此外，大多數(shù)出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者都是屬于一種暫時性反應(yīng)，且出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患者還可能進(jìn)一步出現(xiàn)甲狀腺功能減退的情況。在甲狀腺功能亢進(jìn)發(fā)生后，尤其是有明顯癥狀的患者，需給予患者抗甲狀腺藥物、類固醇激素藥物或β-受體阻滯劑進(jìn)行治療。若出現(xiàn)存在相關(guān)疲勞癥狀的亞臨床甲狀腺功能減退或出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥的患者則需長期使用甲狀腺激素替代治療。

綜上所述，在晚期實(shí)體瘤的臨床治療中，PD-1抗體的應(yīng)用可能造成甲功減退癥的發(fā)生，在用藥期間應(yīng)當(dāng)重視患者甲功的監(jiān)測，尤其重點(diǎn)關(guān)注基線甲功異常的人群。