艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的療效與安全性的Meta分析

張雄，張靈麗，姜蕊琪

(內(nèi)蒙古自治區(qū)呼倫貝爾市精神衛(wèi)生中心，呼倫貝爾 022150)

抑郁癥以持續(xù)情緒低落和認(rèn)知功能障礙為臨床特征，主要包括情緒焦躁、快感缺失、睡眠障礙和反復(fù)自殺念頭等[1]。據(jù)美國精神病協(xié)會(huì)調(diào)查顯示其終生患病率約為17%[2]。選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝取抑制藥(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)對抑郁癥具有良好的有效性和安全性，是臨床治療抑郁癥的一線藥物。艾司西酞普蘭為消旋西酞普蘭的單一S-對映體，對5-HT再攝取抑制作用強(qiáng)于西酞普蘭，具有起效快、效果穩(wěn)定的特點(diǎn)[3]；舍曲林為強(qiáng)效神經(jīng)元SSRI，可通過選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-HT的再攝取，使突觸間隙中5-HT濃度增高，從而發(fā)揮抗抑郁作用，具有療效顯著、安全性好、耐受性強(qiáng)的特點(diǎn)[4]。國內(nèi)2014年發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于艾司西酞普蘭與舍曲林治療中國老年抑郁癥患者的系統(tǒng)評價(jià)僅對年齡>60歲的老年抑郁癥患者進(jìn)行了分析，且評價(jià)中納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)數(shù)量較少[5]。目前筆者尚未見國內(nèi)外關(guān)于艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的療效與安全性的Meta分析。因此，本研究納入符合標(biāo)準(zhǔn)的所有年齡段人群，分析比較上述兩種藥物的療效與安全性，為不同年齡患者的臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的RCT。語種限定為中文和英文。

1.1.2研究對象 符合《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(第4版)》[6]或《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》[7]或《ICD-10 精神與行為障礙分類》[8]或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)?；颊咝詣e、年齡不限。排除合并嚴(yán)重軀體疾病、腦器質(zhì)性疾病和其他精神疾病的患者，正在服用其他抗抑郁藥或抗精神病藥的患者，有藥物濫用史的患者，有明顯自殺傾向的患者。

1.1.3干預(yù)措施 艾司西酞普蘭組：給予艾司西酞普蘭口服治療；舍曲林組：給予舍曲林口服治療。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①療效指標(biāo)為總有效率和痊愈率。療程結(jié)束后，HAMD減分≥50%為有效；HAMD≤7分或減分率≥75%為痊愈?？傆行?(有效病例數(shù)+痊愈病例數(shù))/總病例數(shù)×100%；痊愈率=痊愈病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。②治療過程中患者的HAMD評分。③安全性指標(biāo)包括惡心、頭痛頭暈、心動(dòng)過速、食欲減退、便秘、口干等不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的研究；②回顧性研究；③無法獲得全文的研究；④無法提供完整數(shù)據(jù)信息以進(jìn)行定量分析的研究。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普全文數(shù)據(jù)庫。以 “escitalopram、sertraline、depression disorder”為英文檢索詞，以“艾司西酞普蘭、舍曲林、抑郁”為中文檢索詞。檢索時(shí)間截至2019年5月。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 兩名評價(jià)員按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧則由第三名評價(jià)員協(xié)助裁定。資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施、治療劑量、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.3推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，主要包括：選擇偏倚，實(shí)施偏倚，測量偏倚，隨訪偏倚，報(bào)告偏倚，其他偏倚。對上述每條指標(biāo)采用低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行判定[10]。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.3版軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR)作為統(tǒng)計(jì)效應(yīng)量，并計(jì)算95%置信區(qū)間(CI)。研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行識(shí)別，若無異質(zhì)性(P>0.05，I2≤ 50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用倒漏斗圖對可能存在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 嚴(yán)格按照檢索策略，初步得到529篇文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文，最終納入26篇RCT(圖1)，合計(jì)1987例患者，其中治療組996例，對照組991例。各研究艾司西酞普蘭組與舍曲林組基線情況具有可比性。納入研究的基本信息見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究基本信息

2.2質(zhì)量評價(jià) 納入的研究中有24項(xiàng)提及了隨機(jī)序列的生成；15項(xiàng)研究提及了分配隱藏；12項(xiàng)研究提及了對研究者和受試者施盲；24項(xiàng)研究結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)較完整；所有研究均未提及其他偏倚。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見圖2，3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1總有效率 25項(xiàng)研究[11，13-36]報(bào)道了總有效率，合計(jì)1921例患者，各研究間無顯著異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭組的總有效率高于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.05，95%CI(1.02，1.09)，P=0.004]。此外，對于老年患者，艾司西酞普蘭的總有效率顯著高于舍曲林[RR=1.07，95%CI(1.01，1.14)，P=0.02]。見圖4。

圖4 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥總有效率的Meta分析森林圖

2.3.2痊愈率 22項(xiàng)研究[11，13，15-23，25-28，30-36]報(bào)道了痊愈率，合計(jì)1723例患者，各研究間無顯著異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭組的痊愈率高于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.12，95%CI(1.02，1.24)，P=0.02]。然而，對于老年患者，上述兩種藥物治療抑郁癥的痊愈率相當(dāng)(P>0.05)。見圖5。

圖5 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥痊愈率的Meta分析森林圖

2.3.3治療2周末HAMD評分 19項(xiàng)研究[11-21，25-29，31，33-34]報(bào)道了兩組患者治療2周末的HAMD評分，合計(jì)1363例患者，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭組患者HAMD評分低于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.21，95%CI(-2.03，-0.39)，P=0.004]。然而，分別采用上述兩種藥物治療2周后，老年患者的HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖6。

圖6 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥2周后患者HAMD評分的Meta分析森林圖

2.3.4治療結(jié)束后HAMD評分 20項(xiàng)研究[11-21，25-31，33-34]報(bào)道了兩組患者治療結(jié)束后的HAMD評分，合計(jì)1409例患者，各研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，治療結(jié)束后艾司西酞普蘭組患者HAMD評分低于對照組[MD=-0.82，95%CI(-1.50，-0.13)，P=0.02]。然而，治療結(jié)束后，兩組老年患者的HAMD評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖7。

圖7 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥結(jié)束后患者HAMD評分的Meta分析森林圖

2.3.5不良反應(yīng)發(fā)生率 兩組患者的主要不良反應(yīng)包括惡心、頭痛頭暈、心動(dòng)過速、食欲減退、便秘、口干等。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。各不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表2，艾司西酞普蘭組患者惡心和頭痛頭暈的發(fā)生率均低于舍曲林組，而兩組患者心動(dòng)過速、食欲減退、便秘、口干的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4發(fā)表偏倚分析 對報(bào)道總有效率的25項(xiàng)研究、痊愈率的22項(xiàng)研究進(jìn)行分析，以效應(yīng)值RR為橫坐標(biāo)、SE(log[RR])為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，如圖8所示，各散點(diǎn)均勻分布于無效線兩側(cè)且均落在可信限內(nèi)，表明本研究無顯著發(fā)表偏倚，結(jié)果較可靠。

圖8 總有效率(A)和痊愈率(B)的倒漏斗圖

3 討論

抑郁癥是一種常見精神疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，在全球范圍內(nèi)超過3億人患有抑郁癥[37]。SSRI選擇性作用于5-HT的再攝取過程，不良反應(yīng)少，耐受性好，已廣泛應(yīng)用于抑郁癥的臨床治療[38]。艾司西酞普蘭與舍曲林均為臨床常用SSRI，隨著臨床使用量的不斷增加，有必要對兩種藥物治療抑郁癥的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

本研究采用Meta分析方法，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的所有年齡段人群，以總有效率、痊愈率、HAMD評分、不良反應(yīng)發(fā)生率為結(jié)局指標(biāo)，系統(tǒng)評價(jià)了艾司西酞普蘭與舍曲林治療抑郁癥的療效和安全性，與現(xiàn)有研究比較，可為除老年患者外的其他年齡人群提供臨床用藥參考。結(jié)果顯示，艾司西酞普蘭的總有效率和痊愈率顯著高于舍曲林，發(fā)表偏倚分析保證了結(jié)論的可靠性。治療2周后，艾司西酞普蘭組患者的HAMD評分顯著低于舍曲林組，即艾司西酞普蘭起效更快。治療結(jié)束后，艾司西酞普蘭組患者的HAMD評分顯著低于舍曲林組。在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，艾司西酞普蘭組患者惡心和頭痛頭暈發(fā)生率均低于舍曲林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而心動(dòng)過速、食欲減退、便秘、口干等發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，對于老年患者，本研究結(jié)果顯示艾司西酞普蘭總有效率顯著高于舍曲林，而兩者的治療痊愈率相當(dāng)。艾司西酞普蘭抑制5-HT再攝取的強(qiáng)度為舍曲林的9倍、受體選擇性為舍曲林的40倍，與本研究所得結(jié)果一致[39]。

受語言限制，本次Meta分析的文獻(xiàn)檢索未覆蓋全球所有數(shù)據(jù)庫，從而可能影響分析的全面性；另外，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究均為中文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，可能會(huì)影響此次系統(tǒng)評價(jià)的可靠性。