氨甲環(huán)酸與尖吻蝮蛇血凝酶對老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折內(nèi)固定手術(shù)止血效果比較

崔璨，高化，陳文韜，程晟，沈素，王寶軍

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院1.西藥劑科，2.骨科，北京 100050)

股骨轉(zhuǎn)子間骨折占老年髖部骨折的約46.4%[1]，由于其病死率高、預(yù)后差常被稱為人生最后一次骨折[2]。閉合復(fù)位髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)是治療股骨轉(zhuǎn)子骨折首選的微創(chuàng)手術(shù)方法。因股骨轉(zhuǎn)子間周圍血運(yùn)豐富，骨折及手術(shù)可導(dǎo)致大量失血，而失血性貧血又大大增加了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率以及死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此有效地控制圍手術(shù)期出血問題，一直是臨床關(guān)注的熱點(diǎn)。目前，臨床上有多種藥物可以應(yīng)用于手術(shù)止血，其中氨甲環(huán)酸和尖吻蝮蛇血凝酶是骨科大手術(shù)常用的兩種止血藥。曾有學(xué)者對兩種藥物在神經(jīng)外科手術(shù)止血效果及安全性進(jìn)行比較[3-4]，但是對骨科大手術(shù)兩種藥物的止血效果及安全性如何，筆者未見文獻(xiàn)報(bào)道。因此，2018年3月—2020年7月筆者觀察了兩種止血藥物對老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折閉合復(fù)位髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)的止血效果及安全性，旨在為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 我院收治的股骨轉(zhuǎn)子間骨折患者100例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單側(cè)新鮮骨折；②行閉合復(fù)位髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多處骨折；②陳舊骨折；③病理性骨折；④有凝血障礙或存在抗凝禁忌；⑤非內(nèi)固定手術(shù)治療患者。采用隨機(jī)數(shù)余數(shù)分組法將100例患者等分為氨甲環(huán)酸組和尖吻蝮蛇血凝酶組(簡稱血凝酶組)，每組50例。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且簽署知情同意書。所有患者入院即完善血液實(shí)驗(yàn)室檢查及心電圖，手術(shù)前完善超聲心動(dòng)及雙下肢靜脈超聲檢查，手術(shù)后4 h內(nèi)復(fù)查血常規(guī)、凝血功能，隨訪時(shí)段為患者住院開始至出院截止。 兩組患者年齡、性別、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間及手術(shù)前末次血紅蛋白(Hb)、手術(shù)前末次紅細(xì)胞比容(hematocrit，Hct)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表 1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2治療方法 手術(shù)均由同一組醫(yī)生進(jìn)行，手術(shù)方式為股骨轉(zhuǎn)子間骨折閉合復(fù)位髓內(nèi)釘內(nèi)固定術(shù)。手術(shù)過程：根據(jù)患者情況選擇全身麻醉或腰硬聯(lián)合麻醉方式，常規(guī)置患者于骨科牽引床復(fù)位滿意后消毒、鋪單，取股骨大轉(zhuǎn)子上切口，長約5 cm，依次切開皮膚，皮下筋膜，鈍性分開肌肉，依次置入股骨近端髓內(nèi)釘、股骨頸螺旋刀片及遠(yuǎn)端鎖釘，透視確認(rèn)位置滿意后，逐層關(guān)閉傷口。氨甲環(huán)酸的使用方法采用共識[5]中推薦的靜脈聯(lián)合局部給藥：切皮前 30 min給予氨甲環(huán)酸(廣州白云山天心制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20056987)1 g，靜脈滴注，關(guān)閉切口前將氨甲環(huán)酸1 g稀釋至20 mg·mL-1，于筋膜下及肌內(nèi)注射。血凝酶組按照說明書，切皮前15 min單次緩慢靜脈注射尖吻蝮蛇血凝酶(北京康辰藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080633)2 U。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1有效性指標(biāo) ①記錄兩組患者手術(shù)時(shí)間、用刻度針管精確記錄術(shù)中出血量。②記錄手術(shù)前末次Hb、Hct、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，手術(shù)后首次Hb、手術(shù)后Hb最低值、手術(shù)后第3天Hct。③輸血率(輸血標(biāo)準(zhǔn)參照《中國骨科手術(shù)圍手術(shù)期貧血診療指南》[6])：Hb<70 g·L-1；或者Hb≥70 g·L-1但出現(xiàn)嚴(yán)重貧血癥狀；兩組由同一醫(yī)師判斷是否需要輸血及輸血量)。④輸血量；失血量計(jì)算：根據(jù)Gross線性方程[7]計(jì)算患者全身血容量(predicted blood volume，PBV)：PBV=k1×身高(m)3+k2×體質(zhì)量(kg)+k3，其內(nèi)中：男，k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女，k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.183 3；總紅細(xì)胞丟失量(總失血量)=手術(shù)前血容量(PBV)×(手術(shù)前Hct-手術(shù)后Hct)；顯性紅細(xì)胞丟失量(顯性失血量)=(術(shù)中失血量+手術(shù)后引流量)×(手術(shù)前Hct+手術(shù)后Hct)/2；隱性紅細(xì)胞丟失量(隱性失血量)=總紅細(xì)胞丟失量-顯性紅細(xì)胞丟失量+異體血輸入紅細(xì)胞量。

1.3.2安全性指標(biāo) ①手術(shù)后4 h內(nèi)復(fù)查凝血功能：包括凝血酶原時(shí)間( prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間( activated partial thromboplastin time，TAPT)、手術(shù)后纖維蛋白原( fibrinogen，F(xiàn)bg)、D-二聚體；②手術(shù)后24 h內(nèi)頭暈、頭痛、復(fù)視、疲乏等不良反應(yīng)；③嚴(yán)重不良事件：顱內(nèi)血栓形成、肺栓塞、深靜脈血栓、皮下血腫、全身變態(tài)反應(yīng)等。

2 結(jié)果

2.1圍手術(shù)期失血量及輸血情況比較 兩組術(shù)后Hb變化值(手術(shù)前末次Hb與術(shù)后Hb最低值之差，△Hb)、顯性紅細(xì)胞丟失量、輸血率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。氨甲環(huán)酸組術(shù)后隱性紅細(xì)胞丟失量顯著少于血凝酶組(P<0.01)，輸血量顯著少于血凝酶組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者圍手術(shù)期失血量及輸血情況比較

2.2凝血功能比較 術(shù)后4 h內(nèi)復(fù)查凝血功能，兩組PT、APTT及Fbg水平基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，血凝酶組D-二聚體顯著高于氨甲環(huán)酸組(P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后凝血功能比較

2.3術(shù)后不良事件 氨甲環(huán)酸組術(shù)后1例主訴頭暈、血凝酶組有1例譫妄，均在第2天消失。氨甲環(huán)酸組出現(xiàn)4例嚴(yán)重不良事件，其中包含1例新發(fā)腦梗死，血凝酶組出現(xiàn)2例嚴(yán)重不良事件，兩組不良事件總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.54，P>0.05)。研究期間，全部患者均未出現(xiàn)全身變態(tài)反應(yīng)，手術(shù)切口愈合良好，無皮下血腫、感染和切口裂開等情況出現(xiàn)。見表4。

表4 兩組患者術(shù)后不良事件比較

3 討論

轉(zhuǎn)子間骨折有較大的松質(zhì)骨骨折創(chuàng)面且骨折部位血運(yùn)豐富，血液大量進(jìn)入組織間隙，存儲(chǔ)于軟組織、肌肉、關(guān)節(jié)囊，從而造成不可見的失血，即隱性失血。體內(nèi)血液凝固過程可分為：第一步，凝血酶原激活物的形成；第二步，凝血酶原激活；第三步，不溶于水的纖維蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)形成。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶藥物，其與纖溶酶原的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)具有高親和性，可封閉纖維蛋白結(jié)合的能力，導(dǎo)致纖溶活性降低，從而發(fā)揮止血作用。尖吻蝮蛇血凝酶是一種動(dòng)物來源的蛋白酶類止血藥，可水解血纖蛋白原為血纖蛋白，且不影響機(jī)體正常的止血功能網(wǎng)。從作用機(jī)制上分析，氨甲環(huán)酸能夠抑制早期纖溶反應(yīng)，尖吻蝮蛇血凝酶能促進(jìn)凝血過程中第三階段纖維蛋白的形成[8]，兩者從不同方式推動(dòng)凝血過程，減少出血。

髓內(nèi)固定手術(shù)操作不可避免地破壞骨髓腔，骨碎屑、脂肪等進(jìn)入血液引起了毛細(xì)血管堵塞，激活了纖溶系統(tǒng)，導(dǎo)致纖維蛋白被大量分解，造成轉(zhuǎn)子骨折隱性出血增加。本研究氨甲環(huán)酸組隱性失血量明顯少于血凝酶組(P<0.01)，證明氨甲環(huán)酸的抗纖溶作用能夠有效減少隱性失血，這一結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)果相一致[9-11]。氨甲環(huán)酸組平均輸血量顯著少于血凝酶組(P<0.05)，但兩者輸血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，筆者認(rèn)為這與老年髖部骨折患者基礎(chǔ)心肺功能較差，臨床醫(yī)生適當(dāng)放寬輸血指征以保持較高 Hb幫助患者順利度過圍手術(shù)期有關(guān)，但相比之下氨甲環(huán)酸組輸血量有所減少，證實(shí)氨甲環(huán)酸用于轉(zhuǎn)子骨折手術(shù)止血有效。

住院期間氨甲環(huán)酸組1例術(shù)后15 h突發(fā)右側(cè)肢體無力，頭部CT確診為左側(cè)基底節(jié)區(qū)大面積梗死；氨甲環(huán)酸組和血凝酶組各出現(xiàn)1例術(shù)后心肌酶升高、心肌缺血表現(xiàn)患者。筆者認(rèn)為，本研究納入的人群存在高齡、應(yīng)激、合并多種慢性病特點(diǎn)，術(shù)后極易出現(xiàn)各種并發(fā)癥，不良事件發(fā)生的原因存在多種解釋，無法確立與藥物使用的因果關(guān)系，本研究結(jié)果兩組不良事件整體發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

轉(zhuǎn)子間骨折常規(guī)使用達(dá)肝素鈉每日1次皮下給藥預(yù)防靜脈血栓形成，給藥時(shí)機(jī)自入院用至術(shù)后14 d，如提前出院則轉(zhuǎn)為口服抗凝藥。低分子肝素手術(shù)前12 h停用，術(shù)后12 h無明顯出血重新啟用。兩組術(shù)后4 h內(nèi)復(fù)查PT、APTT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均值在正常范圍，表明兩組止血藥物不影響正常凝血功能。氨甲環(huán)酸組有2例、血凝酶組有1例術(shù)后下肢肌間靜脈血栓形成，發(fā)生在手術(shù)后第4及第8天，均已超過了氨甲環(huán)酸和尖吻蝮蛇血凝酶在體內(nèi)的各自的半衰期1.9 h及2.5 h，推測血栓的發(fā)生與止血藥物無關(guān)，且筆者未見到氨甲環(huán)酸和尖吻蝮蛇血凝酶血栓形成文獻(xiàn)報(bào)道，因此術(shù)中應(yīng)用相對安全。

本研究受樣本量的限制，并未將氨甲環(huán)酸劑量和給藥途徑作為主要研究對象，實(shí)際上臨床研究中還有不同劑量、給藥途徑、給藥時(shí)機(jī)的用法，可擴(kuò)大樣本量后將其作為后續(xù)研究課題進(jìn)一步探究。

本研究通過比較氨甲環(huán)酸和尖吻蝮蛇血凝酶在股骨轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)中、手術(shù)后止血效果發(fā)現(xiàn)，相對尖吻蝮蛇血凝酶，氨甲環(huán)酸切皮前靜脈給藥聯(lián)合縫合前局部給藥能夠減少手術(shù)后隱性出血量，減少輸血量，為老年髖部骨折術(shù)中較理想的新型止血藥物。