基于數(shù)據(jù)挖掘探討柯友輝治療痤瘡用藥規(guī)律

齊 念 方躍坤 方騰鐸 柯友輝

痤瘡是一種累及毛囊及皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病[1]，好發(fā)于青少年，對患者的外觀容貌和心理健康帶來巨大困擾?，F(xiàn)代醫(yī)學常采用抗生素、抗雄激素藥物、角質(zhì)溶解劑等進行治療，但存在耐藥性高、易復發(fā)等缺陷[2]。柯友輝教授從事中醫(yī)臨床科研、教學十余年，尤其善于運用中醫(yī)藥治療痤瘡等皮膚疾病，經(jīng)驗豐富，療效卓著。因此，筆者基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，深入分析柯友輝教授治療痤瘡的用藥規(guī)律，并進一步總結(jié)其臨證經(jīng)驗，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例來源 2019 年1 月—2020 年11 月浙江省溫州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院柯友輝教授門診就診的痤瘡患者200 例，收集首診處方200 首。

1.2 納入標準（1）符合《皮膚性病學》[3]中有關(guān)痤瘡的診斷標準：主要臨床癥狀表現(xiàn)是在顏面部、上胸部等皮脂腺豐富的部位，以粉刺、丘疹、結(jié)節(jié)、囊腫的皮膚損傷為主，皮損處常有皮脂流出，以青春期男女好發(fā)本病，具有反復和慢性發(fā)病的特征；（2）年齡≥15歲且≤45 歲；（3）單純采用中醫(yī)藥治療者。

1.3 排除標準（1）存在嚴重肝腎功能不全者；（2）存在心腦血管、內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；（3）屬于藥物性及職業(yè)性痤瘡者；（4）對中藥過敏者；（5）同時應(yīng)用其他治療痤藥物者；（6）首診處方不完整者。

2 研究方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化 參照《中華人民共和國藥典（2015版）》（一部）[4]，將收集的中藥名稱統(tǒng)一為標準藥名。同一種中藥炮制方法、入藥部位不同但性能基本相同者，計為一味藥，如紫菀、炙紫菀等；功效有較大差異則分別錄入，如生地黃、熟地黃等。

2.2 統(tǒng)計分析 將收集的200 首處方錄入“中醫(yī)傳承輔助平臺系統(tǒng)（V2.5）”的“臨床采集”模塊，錄入后由專人負責審查核對。（1）提出數(shù)據(jù)源，在“中醫(yī)疾病”項中錄入“痤瘡”，提取全部方劑。（2）采用“統(tǒng)計報表”中的“方劑統(tǒng)計”，對錄入藥物進行頻數(shù)統(tǒng)計，并對其性味、歸經(jīng)、功效進行描述性統(tǒng)計。（3）采用“數(shù)據(jù)分析”中的“組方規(guī)律”，“支持度個數(shù)”設(shè)為88，“置信度”設(shè)為0.85，根據(jù)藥物組合出現(xiàn)頻次從多到少依次排序；（4）采用“新方分析”，將相關(guān)度設(shè)為6，懲罰度設(shè)為8，隨后進行基于復雜系統(tǒng)熵聚類分析，演化出新組合，并導出網(wǎng)絡(luò)化展示。

3 研究結(jié)果

3.1 方劑統(tǒng)計

3.1.1 藥物頻次 共納入處方200 首，收錄藥物133味，根據(jù)藥物的出現(xiàn)頻次由多到少依次排序，出現(xiàn)頻次在70 以上的藥物有24 味，見表1。

表1 藥物頻次（頻次＞70）

3.1.2 四氣統(tǒng)計 將200 首處方進行四氣統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)寒性藥物的使用次數(shù)最多，共2086 次，溫性藥物809 次，平性藥物627 次，涼性藥物63 次，熱性藥物30 次，見表2。

表2 使用中藥在四氣中所占比重統(tǒng)計

3.1.3 五味統(tǒng)計 將200 首處方進行五味統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)苦味藥物的使用次數(shù)最多，共2551 次，辛味藥物1564 次，甘味藥物1429 次，酸味藥物333 次，咸味藥物54 次，澀味藥物32 次，見表3。

表3 使用中藥在五味中所占比重統(tǒng)計

3.1.4 歸經(jīng)統(tǒng)計 將200 首處方進行歸經(jīng)統(tǒng)計，根據(jù)出現(xiàn)頻次由多到少依次為肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)、腎經(jīng)、膽經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)、膀胱經(jīng)、心包經(jīng)和三焦經(jīng)，見表4。

表4 歸經(jīng)使用頻次統(tǒng)計表

3.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律分析

3.2.1 方劑組方規(guī)律分析 將“支持度個數(shù)”設(shè)為88，根據(jù)藥物組合出現(xiàn)頻次由多到少的順序依次排序，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻次在88 次以上的組合，挖掘出18 條高頻藥物組合，見表5。

表5 常用藥物組合關(guān)聯(lián)分析

3.2.2 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 分析所得藥物組合的用藥規(guī)則，“支持度”設(shè)為46，“置信度”設(shè)為0.85，挖掘出18 條關(guān)聯(lián)規(guī)則（見表6）。導出網(wǎng)絡(luò)可視化展示，見圖1。

表6 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1 治療痤瘡常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

3.3 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合分析 按照相關(guān)度為6 與懲罰度為8 的約束，基于復雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3～4 味藥的核心組合，共20 個，見表7。

表7 基于復雜系統(tǒng)熵聚類的核心藥物組合分析

3.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合的基礎(chǔ)上，采用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，可以發(fā)現(xiàn)治療痤瘡的新處方4 首，見表8。

表8 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析

4 討論

4.1 頻次分析

4.1.1 用藥頻次及數(shù)量統(tǒng)計分析 柯友輝教授在痤臨證痤瘡時，秉持清熱利濕、理氣活血、疏肝解郁、祛風解毒的治療大法。柯教授指出，痤瘡的發(fā)生既存在肝郁、脾虛、肺閉的內(nèi)在基礎(chǔ)，又與風、濕、熱、濁、毒等外在病理因素密切相關(guān)，在臨床實際中常以虛實相見，故在遣方用藥時當辨證明晰，隨癥加減，斟酌用量。從表1 發(fā)現(xiàn)，柯友輝教授在治療痤瘡的用藥頻次中，以柴胡、香附、蒲公英、連翹、川芎為最。其中柴胡疏肝，并解表達邪；香附行氣解郁；蒲公英及連翹均具有清熱解毒、消腫散結(jié)的功效，其中連翹清里熱、解瘡毒，更被譽為“瘡家要藥”。

4.1.2 四氣、五味、歸經(jīng)分析 柯友輝教授治療痤瘡的用藥總體以苦、寒為主。寒能清熱，苦者能燥、能泄，“熱者寒之”，故苦寒藥物共取清熱利濕之效。在臨床實際中，柯教授并非專注苦寒之品，而是根據(jù)患者的實際情況配伍甘平之藥，顧護正氣，以防苦寒傷胃之虞。而辛溫藥物亦可酌情佐用，取其“能散、能行”之效，行氣并具透邪之功。

歸經(jīng)方面，柯友輝教授治療痤瘡的藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)、脾經(jīng)、胃經(jīng)、肺經(jīng)為主，而后依次為腎經(jīng)、膽經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)和膀胱經(jīng)。這與痤瘡病位在肌膚，肝郁、脾虛、肺閉的內(nèi)在病機同符合契。

4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 從表5-6 發(fā)現(xiàn)，柯友輝教授治療痤瘡最多用郁金、柴胡，以疏肝解郁，其次為川芎、柴胡，以活血行氣；此外，蒲公英、香附以及桃仁、紅花也較為常用?？掠演x教授認為，痤瘡的治療當從病因入手，將診病及辨證相結(jié)合，從肝郁、脾虛、肺閉的角度出，結(jié)合風、濕、熱、濁、毒的外在病理因素，靈活運用清熱利濕、行氣活血、祛風解毒等治法進行干預，從而進行針對性用藥，增強療效。由表7 可知，柯教授常用藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則側(cè)重于疏肝解郁、活血理氣等方面。

4.3 熵聚類分析

4.3.1 清熱利濕法 痤瘡患者或飲食偏嗜、或體稟賦使然，導致濕與熱交織搏結(jié)，停滯于皮膚之下，進而誘發(fā)痤瘡。從表7 可以發(fā)現(xiàn)，常用核心藥物中存在“黃柏-知母-瓜蔞”的組合，表明清熱利濕法在痤瘡的治療中具有重要意義。其中，黃柏清熱燥濕、解毒療瘡，《珍珠囊》言其“涼心，……瀉肺火上逆”。研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷和黃芩素能夠通過干擾花生四烯酸的代謝通路、抑制細胞因子的活性而起到解熱抗炎作用[5-6]。知母性寒質(zhì)潤，具有清熱泄火、滋陰潤燥的功效,尤宜于辨證屬肺胃實熱者。瓜蔞性寒，味甘，具有清熱消癰、寬胸散結(jié)的功效，《本草綱目》載“潤肺燥、降火……消癰腫瘡毒”，研究證明，瓜蔞水煎劑或浸劑對多種革蘭氏陽性菌及某些皮膚真菌具有抑制作用[7-8]。

4.3.2 行氣活血法 《素問·至真要大論》曰：“諸痛癢瘡,皆屬于心。”可見痤瘡的發(fā)生與心密切相關(guān)，心主血脈，若氣機不暢，心血瘀阻，孔竅壅塞，則發(fā)為痤瘡。故此，行氣活血的治法能夠使氣機通順，血運暢達，而痤瘡自然消退。從表7 中發(fā)現(xiàn)，“桃仁-紅花-郁金-當歸”的藥物組合集中體現(xiàn)了行氣活血法在痤瘡治療中的積極作用。其中當歸補血活血，其相關(guān)生物活性成分能夠抑制血小板凝聚，并抑制相關(guān)致炎因子或炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生[9]。桃仁、紅花活血祛瘀、通絡(luò)止痛，對血瘀證候明顯者可酌情用之。而郁金中的主要活性成分能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、血小板活化、氧化應(yīng)激等，從而發(fā)揮清心涼血的功效[10]。

4.3.3 疏肝解郁法 現(xiàn)代研究證明，嚴重的心理壓力能夠刺激機體內(nèi)分泌系統(tǒng)，經(jīng)下丘腦-腦垂體分泌網(wǎng)絡(luò)，增加雄性激素的分泌，進而刺激皮脂腺細胞油脂分泌旺盛，導致痤瘡的發(fā)生[11]?！吨夂髠浼狈健吩唬骸澳晟贇獬?，面生疤瘡?！睆闹嗅t(yī)的角度看，青春期痤瘡患者的發(fā)病多以肝郁不舒、肝陽旺盛為基本病機?？掠演x教授結(jié)合臨床實際，每于疏肝解郁的角度施治。如表7 中“白芍-川芎-當歸-柴胡”的藥物組合。其中，白芍和柴胡的配伍是逍遙散的經(jīng)典配伍形式，柴胡疏肝達郁、白芍柔肝緩急，二者配伍，疏肝解郁、調(diào)暢氣機之效尤彰。當歸性柔而潤，川芎辛溫香竄，二者伍用，行氣活血，并具祛風之妙。

4.3.4 祛風解毒法 柯友輝教授認為，風邪外束，侵襲肌表，腠理開合失常是痤瘡發(fā)生的病機之一，若兼存濁毒凝聚，邪犯上焦，蘊阻頭面肌膚，更易誘發(fā)或加重痤瘡。因此，臨證可以祛風透邪、解毒導濁為治法。由表7 可知，“黃芩-莪術(shù)-枇杷葉”與“黃芩-車前子-紫花地丁”的藥物組合是祛風解毒法的代表。其中枇杷葉為柯教授的經(jīng)驗用藥，《食療本草》言其“治肺氣熱嗽及肺風瘡，胸、面上瘡”。黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，并具有清除自由基和抗氧化的作用[12]。紫花地丁散風清熱、涼血消腫，多用于屬邪毒壅盛者。車前子清熱滲濕，《滇南本草》言其“消上焦火熱”。研究證實，以莪術(shù)為主的復方精油具有較好的抗炎、抑菌作用[13]。

4.4 新處方分析 如表8 所示，在整合核心組合的基礎(chǔ)上采用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，整合發(fā)現(xiàn)治療痤瘡的新處方4 首，充分體現(xiàn)了柯友輝教授在痤瘡治療中的獨到遣方經(jīng)驗。在新處方中，“車前子-丹參-紫花地丁-茯苓-雞血藤”以清熱利濕、涼血解毒為痤瘡的主要治法；“莪術(shù)-川芎-桑白皮-白芍-郁金-當歸”體現(xiàn)了補血活血、行氣化瘀在痤瘡治療中的重要性；而“白芍-郁金-枳實-茯苓-赤芍”的新處方則闡釋了疏肝解郁、調(diào)和氣血治法的實際意義；“黃芩-莪術(shù)-枇杷葉-車前子-紫花地丁”為核心藥物組合中前二者的整合，明確了祛風解毒法在柯教授痤瘡診療中的特殊地位。

綜上所述，柯友輝教授多以清熱利濕、行氣活血、疏肝解郁、祛風解毒為痤瘡的主要治法。在高頻次常用藥中，既有柴胡、香附等疏肝解郁之品，又存在蒲公英、連翹等清熱利濕之物，此外亦多配伍川芎、桃仁等活血行氣藥物。同時又極為注重藥物性味歸經(jīng)的選擇，四氣方面講究寒溫并用，藥力輕柔；藥味多以苦、辛、甘為主，酸味為輔；藥物多入肝、心、脾、胃經(jīng)，亦配伍屬肺、腎、膽經(jīng)之品。體現(xiàn)了柯教授因人制宜、隨證論治的用藥精髓。

本次研究基于數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，對柯友輝教授治療痤瘡的用藥規(guī)律及臨證經(jīng)驗進行分析研究，為中醫(yī)藥治療痤瘡提供一定的參考思路。但由于病案樣本的局限性、患者個體的差異性等原因，本次研究對于痤瘡各中醫(yī)證型的針對性診治及更深層次的用藥規(guī)律分析尚有欠缺，在后續(xù)研究中需進一步增加時間跨度、擴大樣本量、以分析歸納痤瘡各中醫(yī)證型的用藥規(guī)律。