0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)治療干燥綜合征相關(guān)中重度干眼的有效性和安全性：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照亞組研究

陳迪，張順華，卞愛(ài)玲，趙家良

干眼是一種多因素引起的慢性眼表疾病，其中干燥綜合征是引起水液缺乏型干眼的重要原因之一，可以導(dǎo)致嚴(yán)重的眼表?yè)p傷，影響患者視力和生活質(zhì)量[1]。眼表慢性炎癥在干燥綜合征干眼發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，是干眼惡性循環(huán)的關(guān)鍵組成[2-3]。因此，抗炎一直是治療干燥綜合征干眼的重要一環(huán)。

環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，具有很強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用[4]。2002 年美國(guó)已進(jìn)行環(huán)孢素滴眼液Ⅲ期臨床試驗(yàn)，確定以0.05%和0.1% 環(huán)孢素治療中、重度干眼安全有效，并于2003年批準(zhǔn)0.05%環(huán)孢素眼用乳劑上市，用于治療干眼[5]。中國(guó)于2020年批準(zhǔn)0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)上市，相關(guān)的Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示該藥物可以顯著改善中重度干眼的臨床癥狀、體征和眼部檢查指標(biāo)[6]。但是對(duì)于環(huán)孢素治療干燥綜合征相關(guān)干眼的療效，相關(guān)研究報(bào)道較少。本文就0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)治療干燥綜合征相關(guān)中重度干眼Ⅲ期臨床研究的亞組結(jié)果[6]做一簡(jiǎn)要報(bào)告。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)

本研究為隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照的優(yōu)效試驗(yàn)，試驗(yàn)實(shí)施符合赫爾辛基宣言和臨床試驗(yàn)管理規(guī)范并獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。受試者首先進(jìn)入篩選期，經(jīng)過(guò)藥物洗脫后進(jìn)入基線期，再次核查其是否滿足所有入選及排除標(biāo)準(zhǔn)，采用分層隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，將符合選擇標(biāo)準(zhǔn)的受試者隨機(jī)分入試驗(yàn)組和對(duì)照組，分別給予試驗(yàn)藥0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)(沈陽(yáng)興齊制藥，中國(guó))和對(duì)照藥(0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)溶劑)每天2次，試驗(yàn)組和對(duì)照組同時(shí)滴用人工淚液(羥丙甲纖維素滴眼液)(沈陽(yáng)興齊制藥，中國(guó))每天3次作為基礎(chǔ)治療，療程84 d，用藥后第7(±1)天、28(±2)天、56(±3)天、84(±3)天以及停藥后第14(±2)天進(jìn)行復(fù)查。

1.2 研究對(duì)象

眼部表現(xiàn)為中重度干眼的干燥綜合征患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，性別不限，理解并自愿簽署知情同意書(shū)；(2)免疫科會(huì)診符合原發(fā)性干燥綜合征2002年國(guó)際分類(診斷)標(biāo)準(zhǔn)[7]；(3)眼部臨床表現(xiàn)符合中重度干眼表現(xiàn)：有干眼癥狀，包括眼干澀感、燒灼感、異物感、視疲勞、眼癢、刺痛感、畏光和視物模糊等癥狀，上述每項(xiàng)癥狀評(píng)分為0(正常)到4分(極重度)，其中至少有一項(xiàng)為2分(中度)，癥狀總分≥6分；(4)眼部臨床體征滿足如下三項(xiàng)中至少兩項(xiàng)：淚膜破裂時(shí)間(tear break-up time，TBUT)≤10 s，角結(jié)膜染色總分≥5分(Oxford法)[8]，Schirmer Ⅰ試驗(yàn)≤5 mm/5 min；(5)入選眼視力≥0.1。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有任何影響本臨床試驗(yàn)觀察可靠性的眼??；(2)局部需要應(yīng)用可能會(huì)影響本試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估的藥物；(3)熒光素角膜染色完全融合成片或出現(xiàn)絲狀角膜炎者；(4)3個(gè)月內(nèi)有眼部手術(shù)史者；(5)佩戴角膜接觸鏡者；(6)對(duì)試驗(yàn)藥物或其中任一成份過(guò)敏；(7)全身應(yīng)用可能會(huì)影響本試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估的藥物(免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等)，且2 周內(nèi)不能洗脫者；(8)妊娠及哺乳期婦女。

研究眼選定：如果入選的病例只有一眼符合入選標(biāo)準(zhǔn)，則該眼為研究眼；如果入選的病例雙眼均符合入選標(biāo)準(zhǔn)，則較重的一眼為研究眼；如果雙眼嚴(yán)重程度相同，則選右眼為研究眼。

1.3 主要觀察指標(biāo)

1.3.1 有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)包括眼部癥狀，體征(結(jié)膜充血)和眼部檢查指標(biāo)。眼部癥狀包括眼干澀感、燒灼感、異物感、視疲勞、眼癢、刺痛感、畏光和視物模糊8項(xiàng)，每項(xiàng)評(píng)分為0分(正常)到4分(極重度)，總分為0～32分。體征為結(jié)膜充血，評(píng)分為0分(正常)到4分(極重度)。眼部檢查指標(biāo)包括TBUT、眼表染色評(píng)分(Oxford法)和SchirmerⅠ試驗(yàn)。TBUT評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0分，>10 s；1分, ≤10且>5 s; 2分，≤5且>2 s；3分，≤2且>0 s；4分，0 s。Schirmer Ⅰ試驗(yàn)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0分，>10 mm/5 min； 1分，≤10 且>5 mm/5 min；2分，≤5 且>2 mm/5 min；3分，≤2 且>0 mm/5 min; 4分，0 mm/5 min。

患者在基線和每次隨訪時(shí)均評(píng)估眼部癥狀、體征和檢查評(píng)分。計(jì)算癥狀、體征和眼科檢查總積分時(shí)，對(duì)癥狀中眼干澀、異物感、燒灼感、視疲勞的加權(quán)系數(shù)為2；TBUT，眼表染色評(píng)分，Schirmer Ⅰ試驗(yàn)的加權(quán)系數(shù)為3；其余各項(xiàng)加權(quán)系數(shù)為1。療效指數(shù)定義為用藥后眼部總積分較基線改善的百分比，臨床有效率定義為療效指數(shù)達(dá)到50%及以上的患者比例。試驗(yàn)組和對(duì)照組試驗(yàn)結(jié)束時(shí)臨床有效率為本研究的主要研究終點(diǎn)；各項(xiàng)觀察指標(biāo)的變化趨勢(shì)為次要終點(diǎn)。

1.3.2 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

安全性觀察指標(biāo)包括所有不良事件、嚴(yán)重不良事件、視力的變化、滴用試驗(yàn)藥物后眼部耐受性的觀察,用藥前后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(血、尿常規(guī)及肝腎功能)的變化。眼部安全性評(píng)價(jià)主要觀察滴藥10 min內(nèi)眼局部的耐受性，即觀察滴藥后10 min內(nèi)眼部是否出現(xiàn)不適感。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SAS 9.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；€資料分析、有效性分析采用全分析集(full analysis set, FAS)分析。主要療效指標(biāo)同時(shí)對(duì)符合方案數(shù)據(jù)集(per-protocol set, PPS)進(jìn)行分析，但以FAS 數(shù)據(jù)集的結(jié)論為主。

正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)(范圍)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；分類資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；單向有序分類評(píng)價(jià)指標(biāo)，用例數(shù)和百分比描述，采用CMH 卡方檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本研究共納入60例符合要求的干燥綜合征患者，其中試驗(yàn)組32例，對(duì)照組28例，沒(méi)有失訪，全部納入FAS集；PPS集納入36例患者，其中試驗(yàn)組15例，對(duì)照組21例。兩組患者基線數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

2.1 療效分析

FAS集試驗(yàn)組總有效率(即治療第84天時(shí)眼部總積分改善達(dá)到50%及以上患者)68.8%，對(duì)照組總有效率17.9%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，試驗(yàn)組對(duì)于對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)優(yōu)效成立。PPS集試驗(yàn)組總有效率73.3%，對(duì)照組總有效率14.3%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，試驗(yàn)組對(duì)于對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)優(yōu)效成立(表2)。

2.2 各隨訪時(shí)間點(diǎn)有效率和眼部檢查指標(biāo)變化趨勢(shì)

無(wú)論FAS集還是PPS集，治療第7天時(shí)試驗(yàn)組和對(duì)照組臨床有效率均無(wú)顯著差異(P>0.05)，治療第28天時(shí)FAS集試驗(yàn)組臨床有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組(P=0.0256)，PPS集兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.063 7)；隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，治療第56天和第84天時(shí)，F(xiàn)AS集和PPS集試驗(yàn)組臨床有效率均顯著高于對(duì)照組(P<0.001)(表2)。

表1 全分析集干燥綜合征患者基線特征Table 1 Demographics and baseline characteristics of patients with Sj?gren’s syndrone in the full analysis set

表2 全分析集和符合方案數(shù)據(jù)集試驗(yàn)和對(duì)照組各隨訪時(shí)間點(diǎn)有效率比較[n(%)]Table 2 Comparison of overall effective rate between 0.05% cyclosporine ophthalmic emulsion group and vehicle groupat different time points in the full analysis set and per protocol set[n(%)]

試驗(yàn)組和對(duì)照組各隨訪時(shí)間點(diǎn)Schirmer I試驗(yàn)、TBUT及眼表染色。結(jié)果顯示，在FAS集治療第28天時(shí)試驗(yàn)組各項(xiàng)眼部檢查結(jié)果均較對(duì)照組明顯改善(P<0.05)，并且試驗(yàn)組在此后各隨訪時(shí)間點(diǎn)均體現(xiàn)出此種顯著優(yōu)效(圖1、2，表3)。

2.3 安全性分析

用藥后眼局部耐受性良好，大多數(shù)受試者用藥后眼部無(wú)不適感，第7、28、56、84天時(shí)，試驗(yàn)組滴藥后有不適感分別為18.8%、12.5%、6.3%、3.1%，對(duì)照組有不適感分別為14.3%、10.7%、7.1%、3.6%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本試驗(yàn)未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。與研究藥物相關(guān)的不良事件均為眼部不良事件，試驗(yàn)組發(fā)生中度眼痛2例(6.3%)，對(duì)照組發(fā)生輕度眼痛1例(3.6%)。兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。全身安全性檢查結(jié)果無(wú)明顯異常。

圖 1 全分析集試驗(yàn)組和對(duì)照組患者各隨訪時(shí)間點(diǎn)Schirmer I試驗(yàn)結(jié)果比較

圖 2 全分析集試驗(yàn)組和對(duì)照組患者各隨訪時(shí)間點(diǎn)淚膜破裂時(shí)間檢測(cè)結(jié)果比較

表3 全分析集試驗(yàn)組和對(duì)照組患者各隨訪時(shí)間點(diǎn)眼表染色評(píng)分(Oxford法)比較Table 3 Comparison of ocular surface staining(Oxford scheme)between 0.05% cyclosporine ophthalmic emulsion groupand vehicle group at different time points in the full

3 討論

干眼是干燥綜合征的主要特征之一，干燥綜合征干眼較其他類型干眼常伴有更加嚴(yán)重的局部體征和炎癥，因此往往需要聯(lián)合局部抗炎藥物治療[9-10]。雖然激素也具有強(qiáng)效抗炎作用，但干眼治療周期較長(zhǎng)，而眼部長(zhǎng)期應(yīng)用激素可造成青光眼、白內(nèi)障等嚴(yán)重并發(fā)癥，因此需要一種更加安全有效的抗炎藥物用于干燥綜合征干眼的治療[11- 12]。環(huán)孢素是一種證實(shí)已久的抗炎藥物，可以通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞活化及下游細(xì)胞因子生成、阻斷上皮細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的表達(dá)、增加結(jié)膜杯狀細(xì)胞密度以及減少結(jié)膜上皮細(xì)胞鱗狀化生等途徑發(fā)揮抗炎效應(yīng)[4, 13-15]。本研究結(jié)果顯示對(duì)于干燥綜合征相關(guān)中重度干眼患者，0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)較安慰劑能夠顯著改善患者的眼部癥狀和體征，具有統(tǒng)計(jì)優(yōu)效，這與既往研究結(jié)果[6, 16-18]一致。

干眼是一種復(fù)雜的疾病，有許多癥狀和體征，以及一些檢查如TBUT、熒光素角膜染色、麗絲胺綠結(jié)膜染色和Schirmer Ⅰ試驗(yàn)的結(jié)果可以反映治療干眼的效果，但是至今為止，還沒(méi)有一種單一的指標(biāo)可以準(zhǔn)確地反映治療干眼的療效[19]。由于干眼的特點(diǎn)和診斷標(biāo)準(zhǔn)，本臨床試驗(yàn)綜合多種指標(biāo)判斷療效[20]，包括采用對(duì)各種主觀癥狀、客觀指標(biāo)(體征及眼科檢查)結(jié)果的綜合積分在治療前后的變化趨勢(shì)(臨床有效率)判定環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)對(duì)干眼患者的治療效果，并通過(guò)臨床總有效率作為主要指標(biāo)進(jìn)一步驗(yàn)證治療的總體有效性。本研究還根據(jù)不同癥狀、體征和檢查在干眼的診斷及其重要性和客觀程度給予不同的權(quán)數(shù)：對(duì)于客觀指標(biāo)TBUT、眼表染色和Schirmer Ⅰ試驗(yàn)的加權(quán)系數(shù)為3，表明這幾項(xiàng)在判斷療效時(shí)非常重要；眼干澀、異物感、燒灼感、視疲勞作為干眼公認(rèn)的主要臨床癥狀加權(quán)系數(shù)定為2，表明這幾項(xiàng)在判斷療效時(shí)比較重要；其余主觀指標(biāo)在判斷療效時(shí)的重要性相對(duì)較低，加權(quán)系數(shù)為1[21-22]。通過(guò)加權(quán)后的評(píng)分，盡量減少了主觀成份對(duì)主要終點(diǎn)指標(biāo)的影響。

環(huán)孢素起效需要一定時(shí)間，因此環(huán)孢素滴眼液治療干眼往往需要1個(gè)月起效和至少3個(gè)月的療程[17, 23]。本研究結(jié)果顯示FAS集試驗(yàn)組在治療第28天后顯現(xiàn)統(tǒng)計(jì)優(yōu)效，而PPS集在治療第56天后顯現(xiàn)統(tǒng)計(jì)優(yōu)效，而在不限制患者是否患有干燥綜合征的干眼相關(guān)研究中，同樣的環(huán)孢素滴眼液在治療第7天即顯現(xiàn)統(tǒng)計(jì)優(yōu)效，說(shuō)明0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)治療干燥綜合征相關(guān)中重度干眼所需療程可能更長(zhǎng)[6]。

滴眼后局部眼痛、眼紅是環(huán)孢素滴眼液主要的不良反應(yīng)[24]。本研究結(jié)果顯示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，患者滴藥后不適感的比例降低，考慮為患者在眼表異常較重時(shí)，眼部局部耐受性降低，用藥后會(huì)有輕度的刺激癥狀；隨著用藥治療眼表異常減輕，眼部耐受性增加，藥物的刺激癥狀會(huì)減輕，說(shuō)明試驗(yàn)藥物的局部耐受性良好。

本研究主要不足之處在于樣本量偏小和隨訪時(shí)間較短。前期預(yù)估的樣本量為試驗(yàn)組和對(duì)照組各31例，研究納入的樣本量雖然達(dá)到了預(yù)估數(shù)量，但是更大樣本和更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪觀察可能對(duì)評(píng)估環(huán)孢素滴眼液長(zhǎng)期療效更有意義。此外，本研究雖然通過(guò)加權(quán)后的評(píng)分盡量減少了主觀成份對(duì)主要終點(diǎn)指標(biāo)的影響，但是仍存在一定的報(bào)告偏倚，且缺乏評(píng)估環(huán)孢素滴眼液局部抗炎作用的直接指標(biāo)。

本研究是為期3個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究，顯示0.05%環(huán)孢素滴眼液(Ⅱ)每天2次滴眼1月后，干燥綜合征相關(guān)中重度干眼患者的臨床癥狀和體征可以得到有效緩解，且局部耐受性良好，無(wú)危及生命及視力不良事件發(fā)生。